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通過(guò)高壓微射流破碎混懸劑團(tuán)聚體

檢測(cè)樣品:混懸劑

檢測(cè)項(xiàng)目:均質(zhì)工藝

方案概述:水難溶性藥物占新藥的比重約為90%以上,可通過(guò)制備成混懸劑等方式,以提高其溶解性。高壓微射流均質(zhì)機(jī)在高壓作用下使物料以極大流速流經(jīng)固定孔道的均質(zhì)腔,在此過(guò)程中物料受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用,可使混懸劑團(tuán)聚體達(dá)到破碎的效果,從而獲得粒徑更低,均一性更好的樣品。

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更新時(shí)間2024年05月22日

上傳企業(yè)上海奧法美嘉生物科技有限公司

下載方案

通過(guò)高壓微射流破碎混懸劑團(tuán)聚體

摘要:水難溶性藥物新藥的比重約為90%以上,可通過(guò)制備成混懸劑等方式,以提高其溶解性。高壓微射流均質(zhì)機(jī)在高壓作用下使物料以極大流速流經(jīng)固定孔道的均質(zhì)腔,在此過(guò)程中物料受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用,可使混懸劑團(tuán)聚體達(dá)到破碎的效果,從而獲得粒徑更低,均一性更好的樣品。

目的:探究高壓微射流均質(zhì)機(jī)對(duì)混懸劑團(tuán)聚體的破碎效果。

方法:使用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)破碎混懸劑團(tuán)聚體,破碎的納米混懸劑使用美國(guó)PSS納米粒度及Zeta電位分析儀、多功能自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀和德國(guó)LUM穩(wěn)定性分析儀進(jìn)行表征,以此探究微射流均質(zhì)的破碎效果。

結(jié)論:結(jié)果表明,微射流均質(zhì)機(jī)具有優(yōu)秀的尾端處理能力,相比原液,均質(zhì)1.5h3μm以上的尾端大顆粒去除率達(dá)到了99.7%,并且樣品粒徑更小,均一性更好,同時(shí)也獲得了更好的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)結(jié)合美國(guó)PSS粒度儀和德國(guó)LUM穩(wěn)定性分析儀,可為混懸劑的制備和檢測(cè)提供整套的指導(dǎo)方案。

關(guān)鍵詞:混懸劑 團(tuán)聚體 均質(zhì)機(jī) 微射流 粒度儀 SPOS技術(shù) 穩(wěn)定性 粒徑破碎

正文

在新藥的開(kāi)發(fā)中,約有90%的新藥為水難溶性藥物。但難溶性藥物在胃腸道的溶出速率較慢,致使其吸收受限、生物利用度低【1】。目前,難溶性藥物可以通過(guò)添加助溶劑、固體分散技術(shù)等制成混懸劑、脂質(zhì)體等,以達(dá)到增溶的效果【2】。其中混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非勻相的液體藥劑?;鞈覄儆诖址稚Ⅲw系,分散相質(zhì)點(diǎn)一般在0.5~10μm,但團(tuán)聚體的粒子小到幾微米,大可到幾十微米。

目前,混懸劑的制備方法有分散法,包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法。介質(zhì)研磨法操作簡(jiǎn)單,但是在研磨過(guò)程中有可能混入一定量的研磨介質(zhì),用藥后可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果,所以該法不適用于制備注射用納米混懸劑。相比介質(zhì)研磨法,高壓均質(zhì)法適用范圍廣,且所得納米混懸劑的粒徑分布范圍窄,操作簡(jiǎn)單,易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn),目前已成為比較常用的方法之一【3】。Wang Z4采用高壓勻質(zhì)法制備小檗堿納米混懸劑;給實(shí)驗(yàn)組小鼠灌胃50 mg/kg劑量的小檗堿納米混懸劑8周,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有明顯的降血糖、和減輕體質(zhì)量的效果,其療效優(yōu)于等劑量的普通市售小檗堿制劑。

本文采用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)PSI-20制備納米混懸劑,搭配美國(guó)PSS粒度儀公司的Nicomp Z3000AccuSizer A7000AD分別對(duì)平均粒徑和尾端大顆粒進(jìn)行檢測(cè),并使用德國(guó)LUM公司的LumiSizer對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行分析,考察微射流均質(zhì)機(jī)的均質(zhì)工藝。

微射流均質(zhì)機(jī)

品牌:意大利PSI,PSI-20(實(shí)驗(yàn)、小試型),PSI-40系列(小試、中試型);Infinity系列(生產(chǎn)型)

原理:高壓微射流均質(zhì)機(jī)通過(guò)電液傳動(dòng)的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)固定幾何結(jié)構(gòu)均質(zhì)腔中的微管通道,物料流在此過(guò)程中受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用,使得平均粒徑降低、體系分散更加均一,由此獲得理想的均質(zhì)或乳化結(jié)果。

制備關(guān)鍵點(diǎn):均質(zhì)腔孔徑和類(lèi)型、均質(zhì)壓力、均質(zhì)次數(shù)

原理圖                    

儀器外觀(guān)                    


                             

圖片 3.png                    

                   


                             

圖片 18.png                    

納米粒度及Zeta電位分析儀

品牌:美國(guó)PSS,Nicomp Z3000系列

原理:納米粒度儀采用動(dòng)態(tài)光散射原理(DLS)檢測(cè)分析樣品的粒度分布。基于多普勒電泳光散射原理檢測(cè)ZETA電位。其主要用于檢測(cè)納米級(jí)別及亞微米級(jí)別的體系,粒徑檢測(cè)范圍0.3nm-10μmZETA電位檢測(cè)范圍為+/-500mV。DLS從傳統(tǒng)的光散射理論中分離,關(guān)注光強(qiáng)隨著時(shí)間的波動(dòng)行為。我們通過(guò)光強(qiáng)值的波動(dòng)得到自相關(guān)函數(shù),從而獲得衰減時(shí)間常量τ,根據(jù)公式換算獲得粒子的擴(kuò)散系數(shù)D,再根據(jù)Stocks-Einstein方程計(jì)算粒徑大小。

檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn):粘度、折光率、溫度

原理圖                    

儀器外觀(guān)                    


                             

圖片 14.png                    

                   


                             

圖片 11.png                    

多功能自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀

品牌:美國(guó)PSS,AccuSizer A7000AD系列

原理:?jiǎn)蝹€(gè)粒子通過(guò)狹窄的光感區(qū)時(shí)阻擋了一部分入射光,引起到達(dá)檢測(cè)器的入射光強(qiáng)度瞬間降低,強(qiáng)度信號(hào)的衰減幅度理論上與粒子橫截面(假設(shè)橫截面積小于光感區(qū)的寬度),即粒子直徑的平方成比例。用標(biāo)準(zhǔn)粒子建立粒徑與強(qiáng)度信號(hào)大小的校正曲線(xiàn)。儀器測(cè)得樣品中顆粒通過(guò)光感區(qū)產(chǎn)生的信號(hào),根據(jù)校正曲線(xiàn)計(jì)算出顆粒粒徑。PSSSPOS單粒子光學(xué)傳感技術(shù),通過(guò)光散射增加對(duì)小粒子的靈敏度,將單顆粒傳感器的計(jì)數(shù)下限拓展至0.5μm。A7000AD采用自動(dòng)稀釋模式,可有效將高濃度樣品快速稀釋至合適濃度并進(jìn)行檢測(cè)。針對(duì)易沉降顆粒,采用meter pump抽樣模式,優(yōu)先識(shí)別更大顆粒,確保檢測(cè)準(zhǔn)確可靠。

檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn):濃度、稀釋液/分散液性質(zhì)、流速。

原理圖                    

儀器外觀(guān)                    


                             

637957209691228428633.png                    

                   

637957209928603883646.png                    

穩(wěn)定性分析儀

品牌:德國(guó)LUM,LumiFuge or LumiSizer系列

原理:使用STEP (Space-Time Extinction Profiles) 技術(shù),將裝好樣品的樣品管置于平行的單色短脈沖光束中,通過(guò)CCD檢測(cè)器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)穿過(guò)樣品后透光率變化。得到不同時(shí)間,不同位置下樣品透光率譜圖,從而分析樣品在分離過(guò)程中的變化。采用加速離心的方式能夠物理加速樣品,直接且有效測(cè)試樣品穩(wěn)定性。最快可實(shí)現(xiàn)2300倍重力加速度。無(wú)需稀釋或知道樣品成份,只需要放入樣品就可觀(guān)察整個(gè)樣品的指紋圖譜,可分析樣品不穩(wěn)定的原因(如:分層、沉降或絮凝)加以分類(lèi)和理解,并得知穩(wěn)定性排序。同一時(shí)間可最多測(cè)試12個(gè)樣品,此外,可實(shí)現(xiàn)4~60℃范圍內(nèi)溫控,適用范圍廣且省時(shí)省力。

檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn):透光率、不穩(wěn)定性指數(shù)、遷移速率、指紋圖譜、預(yù)估有效期

原理圖                    

儀器外觀(guān)                    


                             

圖片 4.png                    


                             

圖片 2.png                    

制備和表征

微射流均質(zhì)機(jī)制備參數(shù):

壓力:1500bar、 Y型腔:75μm、 實(shí)時(shí)流速: 18.2L/H(≈303mL/min);均質(zhì)時(shí)間:1.5h

納米粒度儀表征參數(shù):

粒徑:測(cè)試時(shí)間:3min、溫度:23℃、折光率:1.333、粘度:0.933CP;

多功能自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀表征參數(shù):

target:3000/mL 測(cè)量時(shí)間:120S、 測(cè)試下限:500nm;

穩(wěn)定性分析儀表征參數(shù):

轉(zhuǎn)速:4000轉(zhuǎn)、 掃描間隔:10s、掃描次數(shù):1000次、溫度:25℃;光源波長(zhǎng):近紅外810nm

結(jié)果分析

平均粒徑及Zeta電位檢測(cè)結(jié)果:

Sample Name                    

樣品品名                    

Nicomp Z3000 納米粒度及Zeta電位分析儀                    

平均光強(qiáng)粒徑MDD(nm)                    

D10                    

(nm)                    

D50                    

(nm)                    

D90                    

(nm)                    

D99                    

(nm)                    

PI                    

原液                    

2476.67                    

928.16                    

2042.56                    

4559.31                    

8776.18                    

0.396                    

均質(zhì)10min                    

867.71                    

326.71                    

716.77                    

1594.10                    

3059.27                    

0.392                    

均質(zhì)20min                    

737.26                    

328.16                    

642.21                    

1259.37                    

2180.10                    

0.277                    

均質(zhì)30min                    

635.69                    

255.10                    

536.37                    

1135.90                    

2093.69                    

0.344                    

均質(zhì)1h                    

534.49                    

231.44                    

461.78                    

924.05                    

1625.59                    

0.294                    

均質(zhì)1.5h                    

470.94                    

220.59                    

416.27                    

786.24                    

1319.93                    

0.246                    

樣品名稱(chēng)                    

MMD                    

平均光強(qiáng)粒徑(INTENSITY-WTGaussian                    

原液                    

2476.67nm                    


                             

圖片 52.png                    

均質(zhì)1.5h                    

470.94nm                    


                             

圖片 63.png                    

說(shuō)明                    

譜圖為高斯分布,展示了體系粒徑分布情況,橫坐標(biāo)為粒徑,縱坐標(biāo)為光強(qiáng)權(quán)重。                    

另外可查看PI值、卡方值、峰寬窄、累積分布及占比等數(shù)據(jù)。                    

粒徑分布疊加圖                    


                             

圖片 13.png                    

說(shuō)明                    

粒徑分布疊加譜圖分別是原液(),均質(zhì)10min(藍(lán)),均質(zhì)20min(綠),均質(zhì)30min(),均質(zhì)1h(),均質(zhì)1.5h()??梢钥吹诫S著均質(zhì)粒徑逐漸變小(向左遷移),同時(shí)分布越來(lái)越窄。                    

尾端大顆粒分布檢測(cè)結(jié)果:

Sample Name                    

樣品品名                    

AccuSizerA7000APS全自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀                    

0.5μm (#/mL)                    

1μm (#/mL)                    

3μm (#/mL)                    

5μm (#/mL)                    

10μm (#/mL)                    

原液                    

9029681                    

4665957                    

269288                    

50780                    

861                    

均質(zhì)10min                    

3697352                    

1027868                    

884                    

42                    

0                    

均質(zhì)20min                    

6919242                    

1670055                    

592                    

0                    

0                    

均質(zhì)1.5h                    

25108497                    

4212871                    

624                    

0                    

0                    

樣品名稱(chēng)                    

CV                    

數(shù)量徑分布譜圖                    

原液                    

61.7%                    


                             

圖片 90.png                    

均質(zhì)1.5h                    

25.3%                    


                             

圖片 93.png                    

說(shuō)明                    

譜圖縱坐標(biāo)為濃度(顆/mL),橫坐標(biāo)為粒徑。                    

通過(guò)SPOS技術(shù)一顆顆數(shù)出來(lái)>500nm以上的顆粒數(shù)量(自動(dòng)稀釋后換算濃度),以及對(duì)應(yīng)顆粒的粒徑。從而定量分析均質(zhì)后大顆粒的變化趨勢(shì)。                    

尾端大顆粒疊加圖                    


                             

圖片 95.png                    

說(shuō)明                    

尾端顆粒分布疊加譜圖則可以更清晰展示出隨著均質(zhì),大顆粒逐漸消失的過(guò)程,尤其是均質(zhì)了1.5h之后,基本不可見(jiàn)2μm以上的大顆粒存在。結(jié)合數(shù)據(jù)可知,3μm以上的顆粒去除率達(dá)到了99.7%                    

LUM穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果

樣品名稱(chēng)                    

Instability Index                    

穩(wěn)定性指紋圖譜                    

原液                    

0.962                    


                             

圖片 115.png                    

均質(zhì)1.5h                    

0.940                    


                             

圖片 114.png                    

說(shuō)明                    

譜圖橫坐標(biāo)為離心管管長(zhǎng),縱坐標(biāo)為透過(guò)率。                    

譜圖為模擬重力加速度下,樣品本身顆粒變化導(dǎo)致透光率的變化過(guò)程。                    

通過(guò)譜圖可以看出,該樣品本身有多種不同顆粒存在。模擬重力加速過(guò)程,這些顆粒呈現(xiàn)沉降變化趨勢(shì)。                    

不穩(wěn)定性指數(shù)越高,說(shuō)明該樣品在同樣模擬條件下,穩(wěn)定性越差。                    

相比原液,均質(zhì)1.5h后樣品穩(wěn)定性指紋圖譜變得更密實(shí),透光率變化更小,穩(wěn)定性更好。                    

總結(jié)

使用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)對(duì)混懸劑團(tuán)聚體進(jìn)行破碎,混懸劑的尾端大顆粒有明顯的去除,并且獲得了粒徑更小、均一性更好的樣品,同時(shí)也提高了混懸劑的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質(zhì)搭配美國(guó)PSS粒度儀和德國(guó)LUM穩(wěn)定性分析儀,可為混懸劑的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供整套解決方案。

引用:

[1] 蒲曉輝,張曉,孫進(jìn),等.納米混懸劑的應(yīng)用及體內(nèi)外行為研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2011,30

[2] 冀艷艷,韓國(guó)華,朱澄云.改善口服難溶性藥物生物利用度的方法[J].中國(guó)藥劑學(xué)雜志,2012105):86.

[3] 郭靜靜, 李仙義, 袁海龍,. Herpetrione納米混懸劑的制備及藥動(dòng)學(xué)初步研究[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2012(24):2004-2007.

[4] Wang Z ,  Wu J ,  Zhou Q , et al. Berberine nanosuspension enhances hypoglycemic efficacy on streptozotocin induced diabetic C57BL/6 mice.[J]. Evidence-Based Complementray and Alternative Medicine,2015,(2015-3-17), 2015, 2015:239749.

 

 

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