上海奧法美嘉生物科技有限公司
通過(guò)高壓微射流破碎混懸劑團(tuán)聚體
檢測(cè)樣品:混懸劑
檢測(cè)項(xiàng)目:均質(zhì)工藝
方案概述:水難溶性藥物占新藥的比重約為90%以上,可通過(guò)制備成混懸劑等方式,以提高其溶解性。高壓微射流均質(zhì)機(jī)在高壓作用下使物料以極大流速流經(jīng)固定孔道的均質(zhì)腔,在此過(guò)程中物料受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用,可使混懸劑團(tuán)聚體達(dá)到破碎的效果,從而獲得粒徑更低,均一性更好的樣品。
通過(guò)高壓微射流破碎混懸劑團(tuán)聚體
摘要:水難溶性藥物占新藥的比重約為90%以上,可通過(guò)制備成混懸劑等方式,以提高其溶解性。高壓微射流均質(zhì)機(jī)在高壓作用下使物料以極大流速流經(jīng)固定孔道的均質(zhì)腔,在此過(guò)程中物料受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用,可使混懸劑團(tuán)聚體達(dá)到破碎的效果,從而獲得粒徑更低,均一性更好的樣品。
目的:探究高壓微射流均質(zhì)機(jī)對(duì)混懸劑團(tuán)聚體的破碎效果。
方法:使用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)破碎混懸劑團(tuán)聚體,破碎的納米混懸劑使用美國(guó)PSS納米粒度及Zeta電位分析儀、多功能自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀和德國(guó)LUM穩(wěn)定性分析儀進(jìn)行表征,以此探究微射流均質(zhì)的破碎效果。
結(jié)論:結(jié)果表明,微射流均質(zhì)機(jī)具有優(yōu)秀的尾端處理能力,相比原液,均質(zhì)1.5h后3μm以上的尾端大顆粒去除率達(dá)到了99.7%,并且樣品粒徑更小,均一性更好,同時(shí)也獲得了更好的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)結(jié)合美國(guó)PSS粒度儀和德國(guó)LUM穩(wěn)定性分析儀,可為混懸劑的制備和檢測(cè)提供整套的指導(dǎo)方案。
關(guān)鍵詞:混懸劑 團(tuán)聚體 均質(zhì)機(jī) 微射流 粒度儀 SPOS技術(shù) 穩(wěn)定性 粒徑破碎
正文
在新藥的開(kāi)發(fā)中,約有90%的新藥為水難溶性藥物。但難溶性藥物在胃腸道的溶出速率較慢,致使其吸收受限、生物利用度低【1】。目前,難溶性藥物可以通過(guò)添加助溶劑、固體分散技術(shù)等制成混懸劑、脂質(zhì)體等,以達(dá)到增溶的效果【2】。其中混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非勻相的液體藥劑?;鞈覄儆诖址稚Ⅲw系,分散相質(zhì)點(diǎn)一般在0.5~10μm,但團(tuán)聚體的粒子小到幾微米,大可到幾十微米。
目前,混懸劑的制備方法有分散法,包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法。介質(zhì)研磨法操作簡(jiǎn)單,但是在研磨過(guò)程中有可能混入一定量的研磨介質(zhì),用藥后可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果,所以該法不適用于制備注射用納米混懸劑。相比介質(zhì)研磨法,高壓均質(zhì)法適用范圍廣,且所得納米混懸劑的粒徑分布范圍窄,操作簡(jiǎn)單,易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn),目前已成為比較常用的方法之一【3】。Wang Z等【4】采用高壓勻質(zhì)法制備了小檗堿納米混懸劑;給實(shí)驗(yàn)組小鼠灌胃50 mg/kg劑量的小檗堿納米混懸劑8周,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有明顯的降血糖、和減輕體質(zhì)量的效果,其療效優(yōu)于等劑量的普通市售小檗堿制劑。
本文采用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)PSI-20制備納米混懸劑,搭配美國(guó)PSS粒度儀公司的Nicomp Z3000和AccuSizer A7000AD分別對(duì)平均粒徑和尾端大顆粒進(jìn)行檢測(cè),并使用德國(guó)LUM公司的LumiSizer對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行分析,考察微射流均質(zhì)機(jī)的均質(zhì)工藝。
微射流均質(zhì)機(jī)
品牌:意大利PSI,PSI-20(實(shí)驗(yàn)、小試型),PSI-40系列(小試、中試型);Infinity系列(生產(chǎn)型)
原理:高壓微射流均質(zhì)機(jī)通過(guò)電液傳動(dòng)的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)固定幾何結(jié)構(gòu)均質(zhì)腔中的微管通道,物料流在此過(guò)程中受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用,使得平均粒徑降低、體系分散更加均一,由此獲得理想的均質(zhì)或乳化結(jié)果。
制備關(guān)鍵點(diǎn):均質(zhì)腔孔徑和類(lèi)型、均質(zhì)壓力、均質(zhì)次數(shù)
原理圖 | 儀器外觀(guān) |
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納米粒度及Zeta電位分析儀
品牌:美國(guó)PSS,Nicomp Z3000系列
原理:納米粒度儀采用動(dòng)態(tài)光散射原理(DLS)檢測(cè)分析樣品的粒度分布。基于多普勒電泳光散射原理檢測(cè)ZETA電位。其主要用于檢測(cè)納米級(jí)別及亞微米級(jí)別的體系,粒徑檢測(cè)范圍0.3nm-10μm,ZETA電位檢測(cè)范圍為+/-500mV。DLS從傳統(tǒng)的光散射理論中分離,關(guān)注光強(qiáng)隨著時(shí)間的波動(dòng)行為。我們通過(guò)光強(qiáng)值的波動(dòng)得到自相關(guān)函數(shù),從而獲得衰減時(shí)間常量τ,根據(jù)公式換算獲得粒子的擴(kuò)散系數(shù)D,再根據(jù)Stocks-Einstein方程計(jì)算粒徑大小。
檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn):粘度、折光率、溫度
原理圖 | 儀器外觀(guān) |
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多功能自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀
品牌:美國(guó)PSS,AccuSizer A7000AD系列
原理:?jiǎn)蝹€(gè)粒子通過(guò)狹窄的光感區(qū)時(shí)阻擋了一部分入射光,引起到達(dá)檢測(cè)器的入射光強(qiáng)度瞬間降低,強(qiáng)度信號(hào)的衰減幅度理論上與粒子橫截面(假設(shè)橫截面積小于光感區(qū)的寬度),即粒子直徑的平方成比例。用標(biāo)準(zhǔn)粒子建立粒徑與強(qiáng)度信號(hào)大小的校正曲線(xiàn)。儀器測(cè)得樣品中顆粒通過(guò)光感區(qū)產(chǎn)生的信號(hào),根據(jù)校正曲線(xiàn)計(jì)算出顆粒粒徑。PSS的SPOS單粒子光學(xué)傳感技術(shù),通過(guò)光散射增加對(duì)小粒子的靈敏度,將單顆粒傳感器的計(jì)數(shù)下限拓展至0.5μm。A7000AD采用自動(dòng)稀釋模式,可有效將高濃度樣品快速稀釋至合適濃度并進(jìn)行檢測(cè)。針對(duì)易沉降顆粒,采用meter pump抽樣模式,優(yōu)先識(shí)別更大顆粒,確保檢測(cè)準(zhǔn)確可靠。
檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn):濃度、稀釋液/分散液性質(zhì)、流速。
原理圖 | 儀器外觀(guān) |
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穩(wěn)定性分析儀
品牌:德國(guó)LUM,LumiFuge or LumiSizer系列
原理:使用STEP (Space-Time Extinction Profiles) 技術(shù),將裝好樣品的樣品管置于平行的單色短脈沖光束中,通過(guò)CCD檢測(cè)器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)穿過(guò)樣品后透光率變化。得到不同時(shí)間,不同位置下樣品透光率譜圖,從而分析樣品在分離過(guò)程中的變化。采用加速離心的方式能夠物理加速樣品,直接且有效測(cè)試樣品穩(wěn)定性。最快可實(shí)現(xiàn)2300倍重力加速度。無(wú)需稀釋或知道樣品成份,只需要放入樣品就可觀(guān)察整個(gè)樣品的指紋圖譜,可分析樣品不穩(wěn)定的原因(如:分層、沉降或絮凝)加以分類(lèi)和理解,并得知穩(wěn)定性排序。同一時(shí)間可最多測(cè)試12個(gè)樣品,此外,可實(shí)現(xiàn)4~60℃范圍內(nèi)溫控,適用范圍廣且省時(shí)省力。
檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn):透光率、不穩(wěn)定性指數(shù)、遷移速率、指紋圖譜、預(yù)估有效期
原理圖 | 儀器外觀(guān) |
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制備和表征
微射流均質(zhì)機(jī)制備參數(shù):
壓力:1500bar、 Y型腔:75μm、 實(shí)時(shí)流速: 18.2L/H(≈303mL/min);均質(zhì)時(shí)間:1.5h
納米粒度儀表征參數(shù):
粒徑:測(cè)試時(shí)間:3min、溫度:23℃、折光率:1.333、粘度:0.933CP;
多功能自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀表征參數(shù):
target:3000顆/mL 、 測(cè)量時(shí)間:120S、 測(cè)試下限:500nm;
穩(wěn)定性分析儀表征參數(shù):
轉(zhuǎn)速:4000轉(zhuǎn)、 掃描間隔:10s、掃描次數(shù):1000次、溫度:25℃;光源波長(zhǎng):近紅外810nm
結(jié)果分析
平均粒徑及Zeta電位檢測(cè)結(jié)果:
Sample Name 樣品品名 | Nicomp Z3000 納米粒度及Zeta電位分析儀 | |||||
平均光強(qiáng)粒徑MDD(nm) | D10 (nm) | D50 (nm) | D90 (nm) | D99 (nm) | PI值 | |
原液 | 2476.67 | 928.16 | 2042.56 | 4559.31 | 8776.18 | 0.396 |
均質(zhì)10min | 867.71 | 326.71 | 716.77 | 1594.10 | 3059.27 | 0.392 |
均質(zhì)20min | 737.26 | 328.16 | 642.21 | 1259.37 | 2180.10 | 0.277 |
均質(zhì)30min | 635.69 | 255.10 | 536.37 | 1135.90 | 2093.69 | 0.344 |
均質(zhì)1h | 534.49 | 231.44 | 461.78 | 924.05 | 1625.59 | 0.294 |
均質(zhì)1.5h | 470.94 | 220.59 | 416.27 | 786.24 | 1319.93 | 0.246 |
尾端大顆粒分布檢測(cè)結(jié)果:
Sample Name 樣品品名 | AccuSizerA7000APS全自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀 | ||||
>0.5μm (#/mL) | >1μm (#/mL) | >3μm (#/mL) | >5μm (#/mL) | >10μm (#/mL) | |
原液 | 9029681 | 4665957 | 269288 | 50780 | 861 |
均質(zhì)10min | 3697352 | 1027868 | 884 | 42 | 0 |
均質(zhì)20min | 6919242 | 1670055 | 592 | 0 | 0 |
均質(zhì)1.5h | 25108497 | 4212871 | 624 | 0 | 0 |
樣品名稱(chēng) | CV | 數(shù)量徑分布譜圖 |
原液 | 61.7% |
|
均質(zhì)1.5h | 25.3% |
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說(shuō)明 | 譜圖縱坐標(biāo)為濃度(顆/mL),橫坐標(biāo)為粒徑。 通過(guò)SPOS技術(shù)一顆顆數(shù)出來(lái)>500nm以上的顆粒數(shù)量(自動(dòng)稀釋后換算濃度),以及對(duì)應(yīng)顆粒的粒徑。從而定量分析均質(zhì)后大顆粒的變化趨勢(shì)。 | |
尾端大顆粒疊加圖 |
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說(shuō)明 | 尾端顆粒分布疊加譜圖則可以更清晰展示出隨著均質(zhì),大顆粒逐漸消失的過(guò)程,尤其是均質(zhì)了1.5h之后,基本不可見(jiàn)2μm以上的大顆粒存在。結(jié)合數(shù)據(jù)可知,3μm以上的顆粒去除率達(dá)到了99.7%。 |
LUM穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果:
樣品名稱(chēng) | Instability Index | 穩(wěn)定性指紋圖譜 |
原液 | 0.962 |
|
均質(zhì)1.5h | 0.940 |
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說(shuō)明 | 譜圖橫坐標(biāo)為離心管管長(zhǎng),縱坐標(biāo)為透過(guò)率。 譜圖為模擬重力加速度下,樣品本身顆粒變化導(dǎo)致透光率的變化過(guò)程。 通過(guò)譜圖可以看出,該樣品本身有多種不同顆粒存在。模擬重力加速過(guò)程,這些顆粒呈現(xiàn)沉降變化趨勢(shì)。 不穩(wěn)定性指數(shù)越高,說(shuō)明該樣品在同樣模擬條件下,穩(wěn)定性越差。 相比原液,均質(zhì)1.5h后樣品穩(wěn)定性指紋圖譜變得更密實(shí),透光率變化更小,穩(wěn)定性更好。 |
總結(jié)
使用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)對(duì)混懸劑團(tuán)聚體進(jìn)行破碎,混懸劑的尾端大顆粒有明顯的去除,并且獲得了粒徑更小、均一性更好的樣品,同時(shí)也提高了混懸劑的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質(zhì)搭配美國(guó)PSS粒度儀和德國(guó)LUM穩(wěn)定性分析儀,可為混懸劑的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供整套解決方案。
引用:
[1] 蒲曉輝,張曉,孫進(jìn),等.納米混懸劑的應(yīng)用及體內(nèi)外行為研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2011,30
[2] 冀艷艷,韓國(guó)華,朱澄云.改善口服難溶性藥物生物利用度的方法[J].中國(guó)藥劑學(xué)雜志,2012,10(5):86.
[3] 郭靜靜, 李仙義, 袁海龍,等. Herpetrione納米混懸劑的制備及藥動(dòng)學(xué)初步研究[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2012(24):2004-2007.
[4] Wang Z , Wu J , Zhou Q , et al. Berberine nanosuspension enhances hypoglycemic efficacy on streptozotocin induced diabetic C57BL/6 mice.[J]. Evidence-Based Complementray and Alternative Medicine,2015,(2015-3-17), 2015, 2015:239749.
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