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近日，學(xué)術(shù)期刊Journal of Cell Science發(fā)表了中科院上海生科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所趙允研究組與張雷研究組題為Drosophila Vps36 is involved in Hh signaling by regulating Smo trafficking的研究成果, 揭示了Vps36通過(guò)影響Smoothened的運(yùn)輸來(lái)調(diào)節(jié)Hedgehog信號(hào)通路的活性。

作為一種形態(tài)發(fā)生素，Hh分子通過(guò)形成濃度梯度來(lái)調(diào)控不同的下游基因的表達(dá)，進(jìn)而決定細(xì)胞的分化命運(yùn)。在這一過(guò)程中，七次跨膜蛋白Smoothened（Smo）在細(xì)胞膜的定位起到了關(guān)鍵的信號(hào)傳遞作用。當(dāng)Hh處于高濃度時(shí)，Smo在細(xì)胞膜上累積，此時(shí)信號(hào)通路處于高活性狀態(tài)；當(dāng)Hh處于低濃度時(shí)，Smo主要定位在細(xì)胞質(zhì)中，此時(shí)信號(hào)通路處于低活性狀態(tài)。Smo的質(zhì)膜穿梭直接決定了Hh信號(hào)通路的活性，但人們對(duì)Smo的這種質(zhì)膜穿梭機(jī)制知之甚少。

博士研究生楊曉峰、毛菲菲在趙允、張雷研究員的指導(dǎo)下，利用果蠅這種模式生物對(duì)Smo的質(zhì)膜穿梭機(jī)制進(jìn)行了研究。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，Vps36分子對(duì)于Smo的運(yùn)輸有著重要影響。Vps36通過(guò)識(shí)別共價(jià)連接在Smo上的泛素（ubiquitin）來(lái)調(diào)節(jié)Smo的運(yùn)輸。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Smo泛素化直接受Hh信號(hào)的調(diào)控。當(dāng)Hh處于高濃度時(shí)，Smo泛素化減弱，Smo在細(xì)胞膜上累積，Vps36不與Smo相互作用；當(dāng)Hh處于低濃度時(shí)，Smo泛素化增強(qiáng)，Vps36與Smo相互作用并介導(dǎo)Smo向細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸，導(dǎo)致Smo不能在細(xì)胞膜上累積。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Smo的泛素化是發(fā)生在Smo C端和跨膜區(qū)胞內(nèi)端的multiple lysine上。把Smo C端和跨膜區(qū)胞內(nèi)端的所有l(wèi)ysine突變以后，Smo的泛素化顯著減少，Smo在細(xì)胞膜上穩(wěn)定聚集，并且激活了Hh信號(hào)通路。該研究有助于人們進(jìn)一步了解Hh信號(hào)通路中Smo的運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制。

該項(xiàng)研究工作得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及中國(guó)科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)支持。