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LGK-974是有效的特異性PORCN抑制劑,抑制Wnt信號通路，IC50為0.4 nM。Phase 1。
| 產(chǎn)品描述 | LGK-974是有效的特異性PORCN抑制劑,抑制Wnt信號通路，IC50為0.4 nM。Phase 1。 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶點 | ||||||
| IC50 | ||||||
| 體外研究 | LGK-974在PORCN放射配體結(jié)合測定中，可有效取代[3H]GNF -1331，IC50為1 nM，在細(xì)胞中達(dá)到20µM時也沒有很大的細(xì)胞毒作用。LGK974抑制所有測試的Wnts，IC50為0.05到2.4 nM，這與PORCN表型的基因缺失*。[1] LGK974能特異性地抑制三種RNF43突變細(xì)胞株HPAF-II, PaTu 8988S, 和 Capan-2的生長。[2] | |||||
| 體內(nèi)研究 | LGK-974 (3 mg/kg)作用于小鼠MMTV-WNT1腫瘤模型和人的頭部和頸部鱗狀細(xì)胞癌模型（hn30），抑制 Wnt 信號通路，誘導(dǎo)腫瘤退化且小鼠體重沒有明顯的下降。[1] LGK-974 (5 mg/kg, p.o., BID) 也能抑制RNF43-突變胰腺腫瘤(HPAF-II 和Capan-2)的生長。[2] | |||||
| 特征 | LGK-974是口服有效的Porcupine-特異性抑制劑，用于治療依賴Wnt配體的惡性腫瘤，目前處于I期臨床試驗階段。 | |||||
| 細(xì)胞系 | HPAF-II, PaTu 8988S, 和 Capan-2 細(xì)胞 |
|---|---|
| 濃度 | ~1 μM |
| 處理時間 | 3 天 |
| 方法 | 細(xì)胞以每份密度6,000–12,000個接種在96孔板上，加入 DMSO或1 μM LGK974的培養(yǎng)基培養(yǎng)。3天后，加入新鮮的含有20 μM EdU的培養(yǎng)液，EdU來自Click-iT EdU Alexa Fluor 488 HCS試劑盒，孔板在37°C含有5% CO2的濕潤空氣溫育2小時。用4% (mass/vol) paraformaldehyde固定細(xì)胞30分鐘，用PBS清洗，滲透，然后用50 μg/mL溶于PBS的Hoechst 染色30分鐘。清洗后，根據(jù)Click-iT EdU試劑盒的說明檢測。在每種條件下每孔進行一式三份。 |
動物實驗: [1]
| 動物模型 | 小鼠MMTV-Wnt1腫瘤模型和人體頭頸部鱗狀細(xì)胞癌模型(HN30) |
|---|---|
| 配制 | 10% 體積的檸檬酸緩沖液 (pH 2.8)/90% 體積的檸檬酸緩沖液 (pH 3.0) 或 0.5% MC/0.5% Tween 80 |
| 劑量 | ~3 mg/kg 每天 |
| 給藥處理 | 口服灌胃 |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor /Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01351103 | Recruiting | Melanoma|Breast Neoplasms|Lobular Carcinoma|Triple-negative Breast Cancer|Pancreatic Adenocarcinoma|Colorectal Cancer|Head and Neck Cancer|Other Tumor Types With Documented Genetic Alterations Upstream in the Wnt Signaling Pathway | Novartis|Novartis Pharmaceuticals | 2012-02 | Phase 1 |
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| 分子量 | 396.44 |
|---|---|
| 化學(xué)式 | C23H20N6O |
| CAS號 | 1243244-14-5 |
| 穩(wěn)定性 | 3年 -20℃粉狀 |
|---|---|
| 6月-80℃溶于DMSO | |
| 別名 | N/A |
| 溶解性 (25°C) * | 體外 | DMSO | 79 mg/mL (199 mM) |
|---|---|---|---|
| 水 | <1 mg/mL (<1 mM) | ||
| 乙醇 | <1 mg/mL (<1 mM) | ||
| * <1 mg/ml 指產(chǎn)品微溶或不溶 * 溶解度檢測是由Selleck技術(shù)部門檢測的，可能會和文獻(xiàn)中提供的溶解度有所差異，這是由于生產(chǎn)工藝和批次不同產(chǎn)生的正?，F(xiàn)象。 | |||
| Chemical Name | [2,4'-Bipyridine]-5-acetamide, 2',3-dimethyl-N-[5-(2-pyrazinyl)-2-pyridinyl]- |
|---|
| 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
|---|---|---|---|
| 1 mM | 2.5224 mL | 12.6122 mL | 25.2245 mL |
| 5 mM | 0.5045 mL | 2.5224 mL | 5.0449 mL |
| 10 mM | 0.2522 mL | 1.2612 mL | 2.5224 mL |
| 50 mM | 0.0504 mL | 0.2522 mL | 0.5045 mL |
CAS：1243244-14-5 LGK-974 Wnt信號通路/PORCN抑制劑
XAV-939
XAV-939通過抑制tankyrase1/2而選擇性抑制Wnt/β-catenin介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，IC50為11 nM/4 nM，調(diào)節(jié)軸蛋白水平，但對CRE， NF-κB和TGF-β無作用。
PD0325901
PD0325901是一種選擇性的，ATP非競爭性的MEK抑制劑，IC50為0.33 nM，對ERK1和ERK2磷酸化抑制作用比CI-1040強500倍左右。Phase 1/2
CHIR-99021 (CT99021) HCl
CHIR-99021 (CT99021) HCl是CHIR-99021的鹽酸鹽，是一種GSK-3α/β抑制劑，IC50為10 nM/6.7 nM，可用于區(qū)分GSK-3和其zui接近的同源物的Cdc2和ERK2。
Dasatinib
Dasatinib是一種Src/Abl抑制劑，對生型Abl和Src激酶均有抑制作用，IC50分別為0.6 nM和0.8 nM。
Erlotinib HCl (OSI-744)
Erlotinib HCl (OSI-744)是一種EGFR抑制劑，IC50為2 nM，對EGFR的選擇性比c-Src或v-Abl高1000倍以上。
Everolimus (RAD001)
Everolimus (RAD001)是一種mTOR抑制劑，作用于FKBP12，IC50為1.6-2.4 nM。
其他相關(guān)的 Wnt/beta-catenin 產(chǎn)品
IWP-2
IWP-2抑制Wnt信號和分泌，IC50為27 nM，選擇性抑制Porcn介導(dǎo)的Wnt棕櫚?；?，一般不影響Wnt/β-catenin，且對Wnt刺激的細(xì)胞反應(yīng)沒有影響。
IWP-L6
IWP-L6是高效強效的Porcn的抑制劑，EC50為0.5 nM。
WIKI4
WIKI4 是新型的Tankyrase抑制劑，作用于TNKS2的IC50為15 nM ,且對Wnt/?-catenin信號通路也有抑制作用。
XAV-939
XAV-939通過抑制tankyrase1/2而選擇性抑制Wnt/β-catenin介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，IC50為11 nM/4 nM，調(diào)節(jié)軸蛋白水平，但對CRE， NF-κB和TGF-β無作用。
ICG-001
ICG-001拮抗Wnt/β-catenin/TCF介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，能特異性結(jié)合到元件結(jié)合蛋白（CBP），IC50為3 μM，但不能結(jié)合到相關(guān)的轉(zhuǎn)錄共激活因子p300上。
IWR-1-endo
IWR-1-endo是一種Wnt通路抑制劑，IC50為180 nM，誘導(dǎo)Axin2蛋白水平，且促進β-catenin磷酸化。
KY02111
KY02111抑制Wnt信號，促進hPSCs分化為心肌細(xì)胞，可能對APC和GSK3β的下游起作用。
特征: KY02111在經(jīng)典Wnt信號通路中。是APC和GSK3β的下游。
Wnt-C59 (C59)
Wnt-C59 (C59)是一種PORCN抑制劑，作用于Wnt3A-調(diào)節(jié)的多聚TCF結(jié)合位點驅(qū)動的熒光素酶的激活，IC50為74 pM。
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