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2021-5-14 閱讀(2115)
背景
IL-36和IL36R通路在人體的炎癥反應(yīng)中扮演著非常重要的角色，是炎癥性疾病的重要因素，屬于IL-1家族成員。IL-36亞家族由3種相似的激動(dòng)性配體IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-36拮抗性配體(IL-36 receptor antagonist, IL-36Ra)組成。IL-36通過IL-36受體(IL-36 receptor, IL-36R)和IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究表明，編碼IL-36Ra的基因突變失活會(huì)導(dǎo)致IL-36R信號(hào)失調(diào)，主要表現(xiàn)為彌漫型膿皰銀屑病，表明IL-36在銀屑病的皮膚炎癥中有重要作用。進(jìn)一步研究表明IL-36在其他器官的炎癥性疾病中也有重要作用，IL-36和IL36R藥物的開發(fā)成為炎癥性疾病治療重要方向。
IL-36α、IL-36β、IL-36γ在體內(nèi)通過與 IL-36R結(jié)合，激活MAPK/NF-kB通路發(fā)揮促炎癥作用，參與樹突狀細(xì)胞與T細(xì)胞的激活、成熟、極化、抗原提呈和刺激促炎因子產(chǎn)生等功能。而IL-36Ra是IL-36R受體拮抗劑，也可與IL-36R結(jié)合，可抑制和調(diào)節(jié)IL-36R活性。
在體內(nèi)如IL-36RA發(fā)生突變而失活，導(dǎo)致IL-36信號(hào)無法被抑制，IL36R持續(xù)異常激活，誘導(dǎo)趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，會(huì)促進(jìn)各種炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞以及Th17細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，以及IL-17、TNF和IL22的等細(xì)胞因子的釋放，能進(jìn)一步的上調(diào)皮膚細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)IL36，進(jìn)一步的放大炎癥反應(yīng)。最終皮膚表面招募大量中性粒細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞，形成成片的膿皰，導(dǎo)致膿皰型銀屑病（General pustular psoriasis, GPP）。
IL-36靶點(diǎn)藥物研發(fā)現(xiàn)狀
針對(duì)IL36靶點(diǎn)的藥物既可以通過結(jié)合IL-36R受體發(fā)揮作用，也可以通過結(jié)合IL-36α、IL-36β、IL-36γ起作用。目前已處于臨床階段的藥物，主要通過靶向其受體IL-36R發(fā)揮作用，主要包括imsidolimab和Spesolimab等抗體藥物。現(xiàn)有臨床進(jìn)展數(shù)據(jù)分析顯示，IL-36R抗體對(duì)膿皰型銀屑病GPP的治療效果和安全性都比較理想，而對(duì)掌跖型銀屑病的療效一般。對(duì)于IL36靶點(diǎn)藥物對(duì)其他炎癥性疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、克勞恩病、特應(yīng)性皮炎，魚鱗病、化膿性汗腺炎和痤瘡等適應(yīng)癥研究還在持續(xù)進(jìn)行中。
（1) 勃林格殷格翰研發(fā)IL-36R阻斷抗體Spesolimab（BI 655130），是最早將阻斷IL-36受體的單抗用于皮膚病領(lǐng)域的公司之一。目前勃林格殷格翰正在開發(fā)該藥物用于治療多種免疫性疾病適應(yīng)癥，皮膚病方面包括泛發(fā)性膿皰性銀屑?。℅eneralized Pustular Psoriasis，GPP）、掌跖膿皰?。≒almoplantar Pustulosis，PPP），化膿性汗腺炎 (Hidradenitis Suppurativa, HS) 和特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）等，其中最主要的適應(yīng)膿皰性銀屑病癥目前處于II期臨床階段。
（2) AnaptysBio公司開發(fā)了另一種抑制IL-36R功能的抗體Imsidolimab（ANB019），計(jì)劃將用于膿皰性銀屑病、掌跖膿皰病、EGFR介導(dǎo)的皮膚毒性魚鱗病、化膿性汗腺炎和痤瘡等。膿皰性銀屑病和掌跖膿皰病II期臨床試驗(yàn)已完成，其中中重度掌跖膿皰病2期臨床試驗(yàn)未達(dá)主要終點(diǎn)。Imsidolimab由于在膿皰性銀屑病II期臨床中表現(xiàn)出色療效，被FDA授予孤兒藥資格，3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2021年中期啟動(dòng)。
IL36靶點(diǎn)藥物細(xì)胞篩選模型
