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2021-9-3 閱讀(1103)
白介素-23（IL-23）于2000年被報(bào)道，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的序列（p19），該序列與IL-12的p40亞單位結(jié)合，可產(chǎn)生一種新的具有活性的細(xì)胞因子復(fù)合物。它由激活的樹突狀細(xì)胞分泌產(chǎn)生，與IL-12相比其生物學(xué)特性既有共性也有區(qū)別。
IL-23是IL-12細(xì)胞因子家族中的一員，該家族還包括IL-12、IL-27、IL-35和IL-39等成員，它們是一組*的異二聚體細(xì)胞因子，通常是由一個(gè)α鏈亞基（p19、p28或p35）和一個(gè)β鏈亞基組成（p40或Epstein-Barr病毒誘導(dǎo)的基因3），并通過JAK/STAT途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。IL-23通過其p19亞基與由IL-23R以及p40亞基構(gòu)成的異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合并傳遞信號，與此類似的是，IL-12則通過其p35和p40亞基分別與IL12受體的IL-12Rβ2和IL-12β1亞基結(jié)合來轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。
IL-23受體主要表達(dá)在自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞（Th17）和角質(zhì)形成細(xì)胞上，而作為對微生物病原體或傷口愈合信號的一種應(yīng)答反應(yīng)，IL-23的產(chǎn)生是由活化的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌形成并伴隨中性粒細(xì)胞募集。
IL23及其信號通路的生理及病理作用
IL-23主要作用于Th17細(xì)胞，當(dāng)IL-23與Th17細(xì)胞結(jié)合時(shí)，通過將酪氨酸激酶TYK2和JAK2分別招募到IL-12Rβ1以及IL-23R來啟動信號傳遞，隨后這些激酶會進(jìn)一步磷酸化并激活下游的轉(zhuǎn)錄因子STAT3，同時(shí)也會較低程度的激活STAT家族的其它成員，包括STAT4、STAT1和STAT5等。磷酸化的STAT3復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，誘導(dǎo)IL-17A、IL-23R和轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)孤兒受體-γt的表達(dá)，從而在Th17細(xì)胞的增殖與穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。但當(dāng)IL23過度激活時(shí)，也會促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-17A、IL-22等細(xì)胞因子，這些因子作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，會導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞活化以及過度增殖。而活化的角質(zhì)形成細(xì)胞又會進(jìn)一步產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、趨化因子和抗菌肽等，募集并激活T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，形成免疫應(yīng)答的級聯(lián)效應(yīng)，引發(fā)銀屑病的發(fā)生。（下圖為IL-23/IL-17通路參與銀屑病發(fā)病的作用機(jī)制）
IL23抗體藥物的開發(fā)
根據(jù)IL23參與銀屑病發(fā)病的作用機(jī)理，人們開發(fā)了針對IL23的中和抗體用于銀屑病的治療，由強(qiáng)生開發(fā)的Ustekinumab是全人源化的IL-12/IL-23 IgG1單克隆抗體，同時(shí)也是第一個(gè)作用于IL-23/IL-17信號通路的抗體藥，它通過與IL-12/IL-23的p40亞單位結(jié)合，從而減少Th17和Th1的產(chǎn)生以及其下游IL-17、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的生成，從而達(dá)到治療銀屑病的目的。該藥于2009年獲批用于治療銀屑病，2013年獲批用于銀屑病關(guān)節(jié)炎，后又陸續(xù)獲批用于治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等多種疾病，適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大，為廠家?guī)砹素S厚的回報(bào)。
近年來的研究表明，IL23引發(fā)的Th17分泌促炎細(xì)胞因子IL-17、IL-22和 IL-21是銀屑病炎癥和斑塊形成的主要因素。選擇性地以IL-23p19亞單位為靶點(diǎn)，可能可以保留IL-12 Th1的疾病響應(yīng)能力，具備潛在的治療優(yōu)勢。最近，一些針對IL-23p19的抗體藥物包括Guselkumab、Tildrakizumab和Risankizumab已被批準(zhǔn)用于中重度斑塊型銀屑病，同時(shí)在包括克羅恩病、化膿性汗腺炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎、強(qiáng)直性脊柱炎、哮喘等自身免疫性疾病等多個(gè)適應(yīng)癥上也在開展臨床試驗(yàn)，體現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。此外，國內(nèi)外還有多個(gè)同類產(chǎn)品在研發(fā)跟進(jìn)中。（下表列舉了部分上市或研發(fā)中的IL23抗體藥物）
IL23細(xì)胞篩選模型
針對IL23抗體藥物的研發(fā)，科佰生物開發(fā)了相關(guān)細(xì)胞篩選模型，可用于功能性的細(xì)胞水平篩選及測活。
