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降糖&減肥明星靶點：GLP1R/GIPR/GCGR

2023-11-3　閱讀(1654)

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? Background

2型糖尿病在全球有數(shù)億患者，約占糖尿病例的90%，它是一種進展性疾病，患者病情隨時間推移進行性惡化，使用常規(guī)藥物治療很難長期良好控制血糖，這與人胰島β細胞功能進行性減退相關(guān)。目前臨床上已應用的抗2型糖尿病藥物根據(jù)作用機理主要分為糖調(diào)節(jié)劑（如α-糖苷酶抑制劑），促進胰島素分泌型藥物（如磺酰脲類和格列奈類），胰島素增敏劑（如雙胍類、PPARγ激動劑），腸促胰島素增強劑（如GLP-1類似物和DPP-4抑制劑）和胰淀素類似物。
其中新型的降糖藥物GLP-1受體激動劑，由于具有降糖效果，兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用，十分受重視。目前在降糖和減重領(lǐng)域GLP-1R靶向藥已占據(jù)半壁江山，競爭十分激烈，GIPR、GCGR等靶點藥物也紛紛入場。


GLP-1R介紹


GLP-1受體（GLP-1 Receptor，GLP-1R）屬于G蛋白偶聯(lián)受體，是GLP-1的特異性受體，表達于胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、胃腸道、肺、腎臟、甲狀腺、皮膚、淋巴細胞、間充質(zhì)干細胞等。在胰腺組織，人胰島β細胞正常高表達GLP-1R，GLP-1與其結(jié)合可促進胰島素的合成與分泌，同時也刺激β細胞增殖，抑制其凋亡。GLP-1受體激動藥是與體內(nèi)天然GLP-1氨基酸序列有部分或wanquan同源性，不容易被降解，半衰期更長，生物活性更強的人工合成的多肽制劑，具有天然GLP-1的生物活性，所以可以起到GLP-1的作用，具有降糖而不同時增加低血糖風險、安全性良好，抑制β細胞凋亡、減重、減少內(nèi)臟脂肪，長期應用可保護β細胞功能、預防心血管事件的發(fā)生等臨床優(yōu)勢。這一類藥物的優(yōu)點是控制血糖有效，同時可以幫助減重，肥胖患者應用獲益更多。

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CIPR介紹


GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素肽）都是人腸道黏膜分泌的一種腸促胰素多肽，分別由近端腸道K細胞和遠端腸道L細胞產(chǎn)生。前者可以與胰島β細胞上的GLP-1R受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，產(chǎn)生降低血糖的作用，還可以減少食物攝取和延緩胃排空，控制體重；后者與GIPR受體結(jié)合后具有調(diào)節(jié)能量代謝、抑制胃酸和胃蛋白酶分泌、刺激胰島素釋放、抑制胃的蠕動和排空等功能，可補充 GLP-1R受體作用，現(xiàn)有研究表明GIP的主要作用為：
1. 刺激胰島素分泌；
2. 作用于大腦，增加神經(jīng)肽分泌，降低大腦活躍度；
3. 改變能量代謝，減少肌肉和肝臟中的脂肪氧化分解；
4. 促進葡萄糖進入脂肪細胞并轉(zhuǎn)化為脂肪，促進脂肪細胞餐后炎癥反應，降低血糖水平。

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盡管GIP通過促進胰島素分泌和調(diào)節(jié)促胰高血糖素分泌來調(diào)節(jié)血糖的作用已經(jīng)被廣泛證實，但研究人員對于開發(fā)GIPR激動劑還是拮抗劑治療糖尿病和肥胖一直存在爭議。然而，隨著近幾年來tirzepatide（一種禮來開發(fā)的GIPR和GLP-1R雙重激動劑）臨床數(shù)據(jù)公布和作用機制研究的深入，表明GIP可通過激活胰島α細胞中GIPR來調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌，通過胰島α和β細胞相互作用誘導更多的胰島素分泌，而不僅僅只是通過激活胰島β細胞中的GIPR來促進胰島素分泌。三期臨床數(shù)據(jù)表明，tirzepatide降糖和降低體重效果超過索馬魯肽，GIPR激動劑還通過降低食物攝入和增加耗能來減輕體重，與GLP-1受體激動劑配合，具有很好的效果，開發(fā)用于治療糖尿病、肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎，使GLP1R/GIPR/GCGR雙靶點/三靶點激動劑藥物的開發(fā)煥發(fā)了生機。

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GCGR介紹


胰高血糖素受體（Glucagon receptor，GCGR)是一種主要存在于肝細胞上的G蛋白偶聯(lián)受體，該受體與胰高血糖素激素結(jié)合，可促進肝細胞分解糖原，使血糖上升。在正常生理條件下，高血糖時α細胞的胰高血糖素分泌受胰島素等的抑制，當血糖水平下降時，β細胞分泌減少，消除了對α細胞的抑制作用，胰高血糖素分泌增加。現(xiàn)有研究表面，在1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)中，血漿胰高血糖素水平都過高，胰高血糖素分泌不受控，導致血糖穩(wěn)態(tài)失效，以及胰島素分泌相對或絕對減少，兩者共同導致高血糖狀態(tài)。胰高血糖素在正常生理狀態(tài)下還可治療低血糖癥，因此胰高血糖素受體藥物是治療糖尿病、肥胖和低血糖癥的重要靶點。

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GCGR蛋白屬于B型G蛋白偶聯(lián)受體，胰高血糖素既可以激活肝細胞中的GCGR-Gs信號復合物，Gs蛋白會與腺苷酸環(huán)化酶相互作用，進而誘導第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的產(chǎn)生和下游信號通路激活，也可以激活GCGR-Gq信號復合物，活化磷脂酶C（PLC)導致細胞內(nèi)Ca2+增加和蛋白激酶C（PKC) 激活，兩者都能促進糖原分解和糖異生，使血糖上升。

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藥物研發(fā)現(xiàn)狀

目前，國內(nèi)外高達40多款GIPR靶點藥物臨床研究正在進行中，包括禮來（Ei Lilly）、安進（Amgen）、浙江道爾生物、華東醫(yī)藥、杭州先為達生物等。藥物形式更是包括了單抗、雙抗、多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、融合蛋白等。
今年6月26日，禮來公布了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑Retatrutide治療肥胖/超重的二期臨床最新數(shù)據(jù)，并同步發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學期刊上，48周治療減重效果超過20%，影響單靶點和雙靶點GLP-1類藥物的療效數(shù)據(jù)。



科佰生物

針對GLP-1R、GIPR、CGCR受體激動劑藥物的開發(fā)、生產(chǎn)和研究需求，科佰生物開發(fā)了如下GPCR藥靶細胞株，模擬體內(nèi)相關(guān)作用機理，通過報告基因的方法快速便捷的檢測，可用于候選藥物的高通量篩選、體外活性檢測及放行階段的QC檢測。

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藥靶細胞功能驗證數(shù)據(jù)展示

GLP1R/CRE-Luc/BHK CBP71405

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Figure 7.GLP1R/CRE Reporter -BHK Recombinant Cell Line (C22).
GLP1R/CRE-Luc/HEK293 CBP71117

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Figure 8. GLP-1 (7-37)-induced concentration-dependent stimulation of intracellular luciferase in HEK293/GLP1R/Luc and HEK293 cells.
GIPR/CRE-Luc/HEK293 CBP71346

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Figure 9. GIPR/CRE Reporter - HEK293 Recombinant Cell Line (C37).
GCGR/CRE-Luc/HEK293 CBP71345

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Figure 10. GCGR/CRE Luc Reporter -HEK293 Recombinant Cell Line(C21).
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