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2024-10-24 閱讀(232)
靶點(diǎn)介紹
淋巴素β受體（LTBR），又稱腫瘤壞死因子受體超家族成員3 （TNFRSF3），參與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞因子釋放的細(xì)胞表面受體。LTBR是一種Ⅰ型單跨膜蛋白，是腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族的成員，在次級(jí)淋巴器官的發(fā)育中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。LTBR由多種免疫細(xì)胞表達(dá)，包括淋巴基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和髓系細(xì)胞；而在T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和NK 細(xì)胞中不表達(dá)。
糖基化的LTβR是一個(gè)61 kDa的蛋白；在沒有糖基化修飾的情況下，其理論質(zhì)量降低到47 kDa。該蛋白的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域由175個(gè)氨基酸組成，包括靠近細(xì)胞膜的區(qū)域，具有豐富的脯氨酸殘基，這是LTβR與其他TNFR家族蛋白（CD40、CD30、HVEM和CD27）共同的特征，這些蛋白直接與TNF受體相關(guān)因子（TRAF）蛋白相互作用。
TLS
三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（Tertiary lymphoid structures，TLS），又名第三淋巴樣器官或異位淋巴樣結(jié)構(gòu)，在成纖維細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)上形成的有組織的淋巴樣聚集體，主要含有 B 細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞、成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，一般出現(xiàn)于自身免疫性疾病、慢性感染、癌癥所致的慢性炎癥組織中。研究發(fā)現(xiàn)，TLS的形成和成熟與抗PD-1治療的反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)，并且腫瘤內(nèi) TLS 的存在和其數(shù)量、密度與多種癌癥類型的腫瘤免疫治療良好預(yù)后有較高的相關(guān)性。
LTBR配體
LTBR有兩種不同的天然配體，LTα1β2和LIGHT （TNFSF14）。LTα1β2不與除LTBR之外的任何其他分子結(jié)合；而LIGHT還與 HVEM結(jié)合。膜結(jié)合和可溶性形式的LIGHT都與LTβR結(jié)合，而LTα1β2是一種純粹的膜結(jié)合蛋白，由LTβ亞基錨定。此外，DcR3是在多種不同的惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)的一種分泌因子，如肺癌、結(jié)腸癌、胃腸道和腦癌，它與LIGHT結(jié)合并阻斷LTβR和LIGHT的相互作用。除了LTα1β2， LTα還以分泌的三聚體形式存在（LTα3），它不與LTβR結(jié)合，對(duì)TNFR1和TNFR2具有親和力。LTβR的膜結(jié)合配體LTα1β2主要在T細(xì)胞和B細(xì)胞上表達(dá)，而T細(xì)胞和B細(xì)胞缺乏LTβR的表達(dá)，這表明LTα1β2-LTβR信號(hào)在淋巴細(xì)胞和LTβR承載細(xì)胞之間的通訊中具有作用。
Figure 1：腫瘤壞死因子/淋巴素的配體和受體
信號(hào)通路
LTBR 信號(hào)傳導(dǎo)具有多效性功能，包括控制淋巴器官發(fā)育、由于維持完整的淋巴結(jié)構(gòu)而支持針對(duì)病原體的有效免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（LTS）、肝臟再生或控制脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。通過LTBR 的信號(hào)傳導(dǎo)包括非經(jīng)典/經(jīng)典NF-κB 途徑，從而誘導(dǎo)趨化因子、細(xì)胞因子或粘附分子表達(dá)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活。LTα1β2與LTβR的結(jié)合啟動(dòng)TRAF2和TRAF3向LTβR復(fù)合物募集，其中TRAF2和TRAF3被cIAP1/2降解，導(dǎo)致NF-κ b誘導(dǎo)激酶（NIK）的穩(wěn)定和積累。NIK與IKKα復(fù)合物被激活并導(dǎo)致同二聚體IKKα磷酸化。最終，與RelB結(jié)合的p100前體被切割成p52，并導(dǎo)致RelB-p52異二聚體復(fù)合體易位到細(xì)胞核，啟動(dòng)趨化因子基因轉(zhuǎn)錄。LTβR連接還激活I(lǐng)KKα/β磷酸化和RelA/p50核易位，從而導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞粘附分子的基因轉(zhuǎn)錄。
Figure 2：LTβR信號(hào)通路
藥物研發(fā)進(jìn)展
目前，針對(duì)LTβR靶點(diǎn)的藥物布局較少，僅輝瑞、Mestag Therapeutics和傳奇有涉獵。輝瑞的PF-07329640的作用機(jī)制是激活LTβR受體并誘導(dǎo)LTS的形成和成熟；Mestag Therapeutics的M-300的作用機(jī)制是激活LTβR受體與FAP相結(jié)合并誘導(dǎo)LTS的形成。
LTβR細(xì)胞篩選模型
為助力LTβR靶點(diǎn)藥物研發(fā)，南京科佰開發(fā)了LTBR Effector Reporter Cell報(bào)告基因細(xì)胞篩選模型。部分細(xì)胞產(chǎn)品驗(yàn)證結(jié)果如下：
LTBR Effector Reporter Cell CBP74259
Figure 3：LTBR Effector Reporter Cell流式驗(yàn)證結(jié)果
Figure 4：LTBR Effector Reporter Cell功能驗(yàn)證結(jié)果
