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2024-11-22 閱讀(107)
01
GPCR
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是真核生物中最大，種類最多的膜受體。目前，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)上市的臨床藥物中，約三分之一的藥物作用于 GPCRs發(fā)揮治療作用，GPCRs 被認(rèn)為是新藥研發(fā)領(lǐng)域中最重要，也是最有應(yīng)用前景的藥物靶點之一。GPCR 可被多種配體激活，與配體結(jié)合后，GPCR 的構(gòu)象會發(fā)生變化，從而導(dǎo)致特定效應(yīng)蛋白的募集和激活，并觸發(fā)下游信號通路的調(diào)節(jié)。GPCR的下游信號主要由G蛋白和β-arrestin介導(dǎo)。兩種信號之間的平衡可以受到偏向性配體的調(diào)控。偏向性配體選擇性激活某些信號，同時減少或阻止其它信號，為開發(fā)副作用小的藥物提供了方向。
Figure 1：GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程
02
GABA
γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)人類皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的反應(yīng)性和興奮性以及皮質(zhì)中間神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)同步皮質(zhì)神經(jīng)元信號活動中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中普遍存在的GABA，能調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)在廣泛的生理和生化過程中發(fā)揮核心作用—GABA能控制涉及認(rèn)知、記憶和學(xué)習(xí)、運動功能、晝夜節(jié)律、神經(jīng)發(fā)育、成人神經(jīng)發(fā)生和性成熟。GABA信號功能障礙已知是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制的核心因素，其中GABA 在癲癇中的作用以及人類皮質(zhì)中抑制-興奮(E/I) 平衡的維持是重要學(xué)術(shù)研究的主題。GABA功能障礙在阿爾茨海默病（AD）、重度抑郁癥、焦慮癥、自閉癥、精神分裂癥和雙相情感障礙等疾病中的潛在作用也被發(fā)現(xiàn)。因此，GABA能系統(tǒng)長期以來一直是開發(fā)這些疾病治療策略的主要目標(biāo)。
03
GABA合成
GABA的合成是通過谷氨酸酸脫羧酶（GAD）對L-谷氨酸的α-脫羧作用進行的，并依賴于輔酶吡哆醛-5'-磷酸（維生素B6的一種維生素）。GAD存在兩種主要的亞型：65 kDa亞型（GAD65）和67 kDa亞型（GAD67）。GAD65是哺乳動物大腦中表達的GAD的主要亞型，主要定位于突觸體的軸突末端，容易與質(zhì)膜相互作用，而GAD67則更廣泛地分布于細胞的細胞質(zhì)中。兩種GAD亞型的差異分布與細胞內(nèi)兩種GABA的存在相吻合，一種存在于囊泡中，另一種存在于細胞質(zhì)中，它們通過不同的機制釋放。GABA通過囊泡GABA轉(zhuǎn)運蛋白（vGAT）的作用被募集到突觸囊泡中。在膜去極化后，GABA被釋放到突觸中，并可與突觸后膜上的嗜離子性GABA受體（GABAAR）或代謝性GABB受體（GABABR）結(jié)合，從而抑制突觸后神經(jīng)元。釋放的GABA通過膜結(jié)合的GABA轉(zhuǎn)運體（GATs）從突觸中清除，在星形膠質(zhì)細胞中，GABA被循環(huán)進入突觸囊泡或被線粒體吸收，在線粒體中被GABA轉(zhuǎn)氨酶（GABA- t）代謝為谷氨酰胺供神經(jīng)元攝取。
Figure 2：GABA合成
04
信號通路
GABABR包含兩個亞基：GABBR1（GABAB1 、GB1）和GABBR2（GABABR2），兩者都發(fā)揮不同的功能作用，并通過變構(gòu)相互作用來調(diào)節(jié)受體功能。與其它GPCR一樣，GABABR 亞基每個由七個跨膜α-螺旋結(jié)構(gòu)域組成，由細胞內(nèi)環(huán)和細胞外環(huán)連接。GABBR1負(fù)責(zé)通過大的胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域識別配體并將其與受體結(jié)合，但其本身不能形成功能性受體；GABBR2以確保受體復(fù)合物正確運輸?shù)劫|(zhì)膜。激動劑與GABBR1結(jié)合后，GABABR 中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是由GABBR2 介導(dǎo)的。GABABR 包含GABBR1亞基的兩種亞型之一：GABBR1α或GABBR1β，并在突觸內(nèi)顯示不同的分布。含有GABBR1α 的GABABR 靶向軸突和樹突以及谷氨酸末端，而包含GABBR1β的GABABR僅運輸?shù)紾ABA 能樹突末端，并且兩種受體亞型在這些位點調(diào)節(jié)不同的功能。這兩GABABR亞型在不同的大腦區(qū)域和不同的發(fā)育階段也有不同的表達譜。GABABR 還表現(xiàn)出少量的結(jié)構(gòu)異質(zhì)性，這對于這些受體的功能多樣性很重要。
藥物研發(fā)進展
GABAB受體功能的紊亂會導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理發(fā)生，比如藥物成癮、癲癇和疼痛等。巴氯芬是第一個應(yīng)用于臨床的GABAB受體激動劑，具有麻醉、解痙和抗癲癇等作用，但存在介導(dǎo)認(rèn)知缺損等副作用。羥丁酸鈉用于治療青少年和7歲以下兒童發(fā)作性睡病伴猝倒，陽離子組成可降低發(fā)作性睡病患者長期用藥后鈉離子攝入過量的風(fēng)險。
OPR細胞篩選模型
為助力GABABR靶點藥物研發(fā)，南京科佰開發(fā)GABBR1α&GABBR2 CHO和GABBR1β&GABBR2 CHO細胞篩選模型。部分細胞產(chǎn)品驗證結(jié)果如下：
GABBR1α&GABBR2 CHO CBP71478
Figure 3. GABBR1α&GABBR2 CHO驗證結(jié)果
Figure 4：GABBR1β&GABBR2 CHO驗證結(jié)果
