PD-1抑制劑Opdivo繼續(xù)顯示生存期優(yōu)勢，抗腫瘤免疫療法持續(xù)膨脹

【新聞事件】：施貴寶在“第16屆世界肺癌大會"上公布了其PD-1抑制劑Opdivo的2個關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)CheckMate-017和CheckMate-063的隨訪數(shù)據(jù)。在這兩個臨床試驗(yàn)中，Opdivo治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌和現(xiàn)行金標(biāo)多西他賽相比持續(xù)顯示生存期療效優(yōu)勢，18個月的總生存率是標(biāo)準(zhǔn)療法的2倍（28%比13%）。Opdivo和Yervoy的復(fù)方組合在一個非小細(xì)胞肺癌臨床（CheckMate-012）中作為一線用藥的結(jié)果也令人鼓舞。制藥工業(yè)對開發(fā)新型免疫哨卡抑制劑的熱情持續(xù)高漲，Batu Biologics公司通過“魔法剪刀"CRISPR/cas9技術(shù)從上游沉默4個免疫哨卡基因，從另一個側(cè)面開發(fā)靶向T細(xì)胞免疫哨卡的核酸類抗癌藥。

【藥源解析】：施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo在美國市場雖然比默克的Keytruda晚3個月上市，屈居第二，但在更大的非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域明顯Keytruda。3月初，F(xiàn)DA從接受申請到批準(zhǔn)Opdivo的鱗狀非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，只用了短短4個工作日，創(chuàng)FDA審批記錄。4月，Opdivo的一個3期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌臨床（CheckMate-057）因?yàn)楸葮?biāo)準(zhǔn)療法多西他賽顯著延長總生存期而被提前終止，這是第三次Opdivo的臨床試驗(yàn)因和標(biāo)準(zhǔn)療法相比顯示生存期優(yōu)勢被提前終止。

支持Opdivo鱗狀非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥申報(bào)的臨床數(shù)據(jù)主要來自CheckMate-017和CheckMate-063兩個臨床試驗(yàn)。雖然肺癌的鱗狀亞型只占患者總數(shù)的四分之一，而且Opdivo只獲批作為二線療法，是一個相對小的適應(yīng)癥，但這是PD-1抑制劑在肺癌顯示生存期療效，而且受試者都是之前經(jīng)過多次化療且沒有其它治療選擇的難治性患者。這兩個臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步隨訪指出，Opdivo對鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者和標(biāo)準(zhǔn)療法多西他賽相比持續(xù)顯示生存期優(yōu)勢。

CheckMate-017是一個隨機(jī)、開放標(biāo)簽的對照實(shí)驗(yàn)，是抗腫瘤免疫療法在頭對頭實(shí)驗(yàn)中比標(biāo)準(zhǔn)療法顯示生存期優(yōu)勢的里程碑式的3期臨床試驗(yàn)。如上表所示，患者在這個實(shí)驗(yàn)中18個月的總生存率達(dá)28%，是現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)療法多西他賽的兩倍?？倯?yīng)答率（ORR）為20%明顯高于標(biāo)準(zhǔn)療法對照組的9%。18個月的無進(jìn)展生存率為17%，明顯高于多西他賽組的2.7%。CheckMate-017生存期的中位數(shù)為9.2個月，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)療法的6.0個月（風(fēng)險比：0.62 [95% CI, 0.48, 0.81; P = 0.0004]）。這些結(jié)果和之前1年時觀察到的結(jié)果一致。CheckMate-063是一個開放標(biāo)簽的沒有對照組的2期實(shí)驗(yàn)，其總生存率和CheckMate-017實(shí)驗(yàn)相仿，18個月時是27%，1年時39%。在這兩個鱗狀非小細(xì)胞肺癌實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)答率和PD-L1的表達(dá)無關(guān)。

Opdivo除了獲批用于治療黑色素瘤和鱗狀非小細(xì)胞肺癌和之外，在包括腎癌、膀胱癌、頭頸癌、和三陰性乳腺癌等其它多個實(shí)體瘤和幾個血癌適應(yīng)癥中也觀察到療效。但是作為單藥使用患者對Opdivo或者其它PD-1抑制劑的應(yīng)答率還相對較低，只有15-20%。Opdivo更大的成功或許是和其它療法或者其它免疫哨卡抑制劑的聯(lián)合用藥。以上Opdivo和抗CTLA4抗體Yervoy組合雖然只是一個早期實(shí)驗(yàn)（CheckMate-012，1B期），但作為一線用藥已經(jīng)在非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥上顯示療效，應(yīng)答率在13%至39%之間，而且不良事件的發(fā)生率和之前的報(bào)道相比有所下降。Opdivo/Yervoy的復(fù)方組合有望取代化療成為這個適應(yīng)癥的新的標(biāo)準(zhǔn)療法。Opdivo/Yervoy聯(lián)合用藥在晚期黑色素瘤中也表現(xiàn)明顯的療效優(yōu)勢，目前施貴寶正在尋求FDA批準(zhǔn)這個適應(yīng)癥和Opdivo單藥作為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的二線療法。今年上半年Opdivo的總銷售額雖然只有1.62億美元，但Opdivo的銷售峰值有望超過70億美元。Yervoy在今年上半年的的銷售額是6.21億美元。

受到Opdivo和其它PD-1抑制劑這些好消息的鼓舞，Batu Biologics制藥公司別出心裁通過藥源zui近討論的“魔法剪刀"CRISPR/cas9基因編輯技術(shù)在體外沉默患者T細(xì)胞的免疫哨卡，從而“*性地“激活免疫系統(tǒng)"。Batu Biologics的這個被稱為“Immittam?的技術(shù)平臺需要先從患者體內(nèi)抽取外周血并提取T細(xì)胞，隨后通過CRISPR/cas9基因編輯技術(shù)沉默相關(guān)基因，而后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。目前Batu Biologics已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了靶向4個免疫哨卡的20個DNA序列。但是“想法很豐滿現(xiàn)實(shí)很骨感"，Batu Biologics的這個Immittam?技術(shù)平臺還處于體外驗(yàn)證性階段，是否能如愿在臨床顯示療效并從PD-1抑制劑市場分一杯羹實(shí)在還有很長的路要走。這還不算我們zui近討論的核酸類藥物的輸送問題。