發(fā)現(xiàn)促進癌癥存活的新代謝開關(guān)

在一項新的研究中，來自美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)學(xué)中心研究所(CRI)的研究人員鑒定出一種新的代謝途徑，這種途徑在對正常細胞是致命性的條件下協(xié)助癌細胞生長繁殖。相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。

論文通信作者、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒科遺傳學(xué)與代謝部門主任Ralph DeBerardinis博士說，“人們長期認為如果我們能夠靶向腫瘤特異性的代謝途徑，那么就有可能開發(fā)出一種有效地治療癌癥的方法。這項研究發(fā)現(xiàn)兩種非常不同的代謝過程以細胞適應(yīng)與癌癥惡化相關(guān)性應(yīng)激（stress associated with cancer progression）所特別需要的方式相關(guān)聯(lián)起來。”

這項研究揭示出癌細胞利用兩種已知的代謝途徑---戊糖磷酸途徑（PPP）和克雷布斯循環(huán)（Krebs cycle, 也稱作檸檬酸循環(huán)）---的替代途徑抵抗毒性分子。這些毒性分子是通過氧化應(yīng)激殺死細胞的活性氧（ROS）。

這項研究建立于DeBerardini博士實驗室早前的研究發(fā)現(xiàn)：克雷布斯循環(huán)，即細胞用來產(chǎn)生能量的一系列化學(xué)反應(yīng)，在某些情形下能夠反向循環(huán)，從而促進癌細胞生長。

DeBerardinis博士說，大多數(shù)正常細胞和癌細胞通過附著到富含營養(yǎng)物的胞外基質(zhì)（ECM）上進行生長。他說，“它們依賴于基質(zhì)附著來接收促進生長的信號和以一種促進細胞生長、增殖和存活的方式調(diào)節(jié)它們的代謝。”他補充道，從這種基質(zhì)上脫落會導(dǎo)致ROS突然增加，這種增加對正常細胞是致命的。癌細胞似乎有一種變通方法。

哈佛醫(yī)學(xué)院細胞生物學(xué)家Joan Brugge博士2009年發(fā)表在Nature期刊上的一項劃時代研究（Nature, 3 September 2009, doi:10.1038/nature08268）中，就已報道當(dāng)從胞外基質(zhì)上脫落時，健康細胞受到破壞。有趣地，DeBerardinis博士說，那項研究也發(fā)現(xiàn)將一種癌基因---一種潛在地導(dǎo)致癌癥的基因---導(dǎo)入正常的細胞中，會導(dǎo)致它在行為上類似于癌細胞，而且在從基質(zhì)上脫落后存活下來。

DeBerardinis博士說，“另一項于2015年11月發(fā)表在Nature期刊上的研究（Nature, 12 November 2015, doi:10.1038/nature15726）來自CRI主任Sean Morrison博士實驗室，發(fā)現(xiàn)罕見的能夠從原發(fā)性腫瘤中脫落下來并且成功地轉(zhuǎn)移到身體其他部分的皮膚癌細胞能夠阻止ROS達到危險的高水平。”

幾十年前，人們就已知道PPP是NADPH的主要來源，其中NADPH提供還原當(dāng)量（即電子）來清除ROS；然而，PPP在細胞的細胞質(zhì)中產(chǎn)生NADPH，然而ROS主要是由另一種被稱作線粒體的亞細胞結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的。

DeBerardinis博士說，“如果把ROS比作火，那么NADPH就好似是水，被癌細胞用來澆滅火。” 但是，來自PPP的NADPH如何能夠處理細胞中一個*不同的部分產(chǎn)生的ROS應(yīng)激？DeBerardinis博士說，“我們所做的就是發(fā)現(xiàn)這是如何發(fā)生的。”

在當(dāng)前的這項研究中，研究人員證實癌細胞利用一種“搭載（piggybacking）”系統(tǒng)攜帶來自PPP的電子進入線粒體中。這種電子運動涉及細胞質(zhì)中發(fā)生的一種特殊反應(yīng)，這種反應(yīng)類似于克雷布斯循環(huán)的一種逆反應(yīng)，將來自NADPH的電子轉(zhuǎn)移到一種被稱作檸檬酸的分子。接著，檸檬酸進入線粒體，激活另一種途徑從而導(dǎo)致電子釋放同時在產(chǎn)生ROS的位點上產(chǎn)生NADPH，這就允許癌細胞不用附著到基質(zhì)上也能存活和生長。

他說，“我們已知道PPP和克雷布斯循環(huán)給癌細胞提供代謝益處。但是我們并不曾知道它們以這種異常的方式存在關(guān)聯(lián)。引人關(guān)注的是，正常細胞不能夠利用這種機制運輸NADPH，因而因較高的ROS水平而死亡。”

DeBerardinis博士強調(diào)，這些發(fā)現(xiàn)是基于體外培養(yǎng)的細胞模型作出的，還必需開展更多的研究來測試這種途徑在活的有機體中的作用。他說，“我們特別興奮地測試這種途徑是否是腫瘤轉(zhuǎn)移所必需的，這是因為癌細胞需要在從基質(zhì)上脫落的狀態(tài)下在血液循環(huán)中存活以便發(fā)生轉(zhuǎn)移。”