中科院院士葉玉如發(fā)現(xiàn)新蛋白IL-33可逆轉(zhuǎn)老年癡呆

由香港科技大學(xué)和英國(guó)格拉斯哥大學(xué)的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一種叫做IL-33的蛋白可以逆轉(zhuǎn)小鼠阿爾茨海默病樣的病狀和認(rèn)知功能下降。這項(xiàng)研究發(fā)表在4月18日的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

中科院院士、香港科技大學(xué)葉玉如（Nancy Y Ip）教授，及格拉斯哥大學(xué)感染、免疫與炎癥研究所的Eddy Liew教授是這項(xiàng)研究的共同。葉玉如教授主要研究神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與神經(jīng)元發(fā)育之間的關(guān)系。2004年，因在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)獲“世界杰出女科學(xué)家獎(jiǎng)”。2001年當(dāng)選為中國(guó)科學(xué)院院士。

2012年，葉玉如院士領(lǐng)導(dǎo)研究人員證實(shí)了Cdk5介導(dǎo)的TrkB磷酸化作用是活動(dòng)依賴性結(jié)構(gòu)可塑性和空間記憶的必要條件。這一成果發(fā)布在Nature Neuroscience雜志上。

大腦新皮層的功能完整性，依賴于正確數(shù)量的興奮神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元。不過(guò)人們并不清楚，新皮層發(fā)育過(guò)程中的神經(jīng)元生產(chǎn)異常會(huì)導(dǎo)致什么后果。香港科技大學(xué)的葉玉如研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，新皮層上層的神經(jīng)元生產(chǎn)過(guò)剩會(huì)引發(fā)類似自閉癥的行為，這項(xiàng)研究發(fā)表在2014年十一月二十六日的Cell Reports雜志上。

2015年10月，葉玉如院士領(lǐng)導(dǎo)來(lái)自中國(guó)香港科技大學(xué)的研究人員證實(shí)，S-亞硝基化（S-nitrosylation）依賴性p35蛋白酶體降解抑制了Cdk5的活性，調(diào)控了海馬突觸強(qiáng)度。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布Nature Communications雜志上。

阿爾茨海默病是一種破壞性的疾病，當(dāng)前尚無(wú)有效的治療方法。它是癡呆zui常見(jiàn)的原因，在英國(guó)影響了大約85萬(wàn)人，主要是65歲以上的老人。它影響了這一年齡段1/14的人，并正隨著我們的人口老齡化增長(zhǎng)。預(yù)計(jì)到2030年有6500萬(wàn)人將罹患阿爾茨海默病。

Eddy Liew教授說(shuō)：“阿爾茨海默病當(dāng)前有著迫切的未滿足的臨床需求。我們希望我們的研究結(jié)果zui終可以轉(zhuǎn)化至人類。”

“機(jī)體中各種細(xì)胞類型均可生成IL-33，這種蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦和脊髓）中尤為豐富。我們對(duì)隨年齡增長(zhǎng)形成漸進(jìn)性阿爾茨海默病樣疾病的小鼠品系（APP/PS1）開(kāi)展了實(shí)驗(yàn)。”

“我們發(fā)現(xiàn)注射IL-33到衰老APP/PS1小鼠中，可在一周內(nèi)迅速改善它們的記憶和認(rèn)知功能至年齡相仿的正常小鼠水平。”

阿爾茨海默病的一些標(biāo)志包括，存在細(xì)胞外淀粉樣蛋白質(zhì)斑沉積物，大腦中形成神經(jīng)纖維纏結(jié)。在疾病過(guò)程中，‘斑塊’和‘纏結(jié)’的累積，導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞之間的連接喪失，zui終神經(jīng)細(xì)胞死亡，腦組織喪失。

IL-33似乎是通過(guò)動(dòng)員小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞環(huán)繞淀粉樣蛋白斑塊，吸收和消化它們，減少斑塊的數(shù)量和大小來(lái)起作用。IL-33是通過(guò)誘導(dǎo)一種已知降解可溶性淀粉樣蛋白的酶neprilysin來(lái)做到這一點(diǎn)的。

此外，IL-33治療可通過(guò)抑制腦組織中的炎癥來(lái)起作用，早些時(shí)候的研究證實(shí)炎癥促進(jìn)了斑塊和纏結(jié)形成。因此，IL-33不僅幫助清除了已形成的淀粉樣蛋白斑塊，還首先阻止了斑塊和纏結(jié)沉積。

Liew教授補(bǔ)充說(shuō)：“當(dāng)前尚不清楚這一研究發(fā)現(xiàn)與人類阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)。但存在一些令人鼓舞的線索。例如，以往的一些遺傳研究證實(shí)了IL-33突變與歐洲和中國(guó)人群阿爾茨海默病之間的關(guān)聯(lián)。此外，阿爾茨海默病患者的大腦比非阿爾茨海默病患者包含較少的IL-33。”

“盡管令人興奮，在實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用之間還有一定的距離。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中有足夠多虛假的‘突破’告誡我們，在完成嚴(yán)格地臨床試驗(yàn)之前要屏住我們的呼吸。我們才剛剛進(jìn)入到I期臨床試驗(yàn)中測(cè)試按使用的劑量IL-33產(chǎn)生的毒性。盡管如此，這是一個(gè)很好的開(kāi)始。”