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【熱點應用】ADC藥物的研發(fā)如何更高效？
近年來，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）逐漸成為生物技術領域的明星產品，其機制——結合抗體的靶向性與高毒性小分子藥物的強效殺傷力，為癌癥治療提供了精準且高效的解決方案。根據(jù)最新數(shù)據(jù)，全球癌癥患者每年新增約2000萬例，而ADC藥物已在腫瘤治療中展現(xiàn)出強大的治療潛力。以Enhertu為例，2023年該藥物為其開發(fā)者阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）帶來了25億美元的銷售收入，成為多個ADC重磅藥物之一。2023年，全球ADC市場總規(guī)模突破百億美元大關。 在中國市場，ADC領域同樣發(fā)展迅猛，2024年多款ADC產品通過License-out模式實現(xiàn)了高額交易，為行業(yè)注入了強勁的增長動力。
ADC藥物的崛起并非偶然，其成功得益于多年來生物技術的進步和創(chuàng)新。單克隆抗體的研發(fā)已經(jīng)有近40年的歷史，ADC所使用的高毒性藥物（如DNA和微管抑制劑）也有著長期的研究基礎。但真正推動ADC大規(guī)模商業(yè)化的是近年來偶聯(lián)技術的突破。
早期的連接子（linker）技術因化學穩(wěn)定性差而導致藥物在非特定位置釋放，顯著縮小了治療窗口。此外，連接子的容量有限，也限制了抗體所能攜帶藥物的數(shù)量。而過去10-15年中，隨著更智能的連接子被設計出來，通過pH敏感性或靶細胞內切割機制實現(xiàn)藥物的精準釋放，ADC的療效和安全性得到了顯著提升。這些技術進步極大地擴展了ADC的治療窗口，降低了藥物對健康組織的副作用，同時zui大化了對病變組織的打擊力度。
ADC藥物的研發(fā)成本高，同時面臨著失敗風險。表征關鍵質量屬性（CQAs）是降低研發(fā)風險、提高產品成功率的關鍵所在。
01丨關鍵質量屬性表征的挑戰(zhàn)與機遇
ADC藥物的成功依賴于多個因素，包括抗體與抗原結合后的效果、藥物載荷對抗體穩(wěn)定性的影響，以及聚集行為等。其中，以下問題尤為關鍵：
偶聯(lián)對結合活性的影響：常用的賴氨酸偶聯(lián)策略可能改變抗體的結合區(qū)域，從而降低藥物靶向性與療效。
抗體穩(wěn)定性的降低：偶聯(lián)的高疏水性小分子藥物往往會影響抗體的結構穩(wěn)定性，增加聚集傾向，縮短藥物保質期。
亞微米顆粒的形成：亞微米顆粒可能引發(fā)免疫原性反應，是監(jiān)管機構日益關注的重點。
面對ADC研發(fā)中的復雜挑戰(zhàn)，馬爾文帕納科提供了一系列先進的表征工具，覆蓋研發(fā)全過程，幫助企業(yè)科學應對問題并優(yōu)化開發(fā)效率。
結合活性評估
WAVE分子互作儀
基于光柵耦合干涉技術（GCI）的無堵塞微流體技術，高靈敏度，可快速篩選多種類型樣品的結合動力學數(shù)據(jù)。
MicroCal PEAQ-ITC等溫滴定量熱儀
在生理條件下無標記表征結合強度和機制，探索偶聯(lián)對抗體結合活性的影響。
穩(wěn)定性與結構表征
MicroCal PEAQ-DSC差示掃描量熱儀
DSC被譽為生物藥結構穩(wěn)定性分析的金標準，可用于蛋白質工程、配方優(yōu)化和批間比較，滿足21 CFR Part 11法規(guī)要求。
圖1：使用DSC研究ADC高級結構（HOS）的相似性
圖2：DSC用于ADC配方優(yōu)化篩選
聚集與亞微米顆粒分析
Zetasizer 納米粒度電位分析儀
通過動態(tài)光散射（DLS）快速檢測聚集行為，并提供電位信息，幫助評估ADC的表面電荷狀態(tài)和聚集風險。
OMNISEC GPC系統(tǒng)
配備光散射檢測器的體積排阻色譜，可定量檢測聚集體并評估藥物抗體比（DAR）。
NanoSight Pro 納米顆粒跟蹤分析儀
基于納米顆粒跟蹤分析（NTA），為亞微米顆粒的高分辨率尺寸和濃度分析提供支持，有效控制潛在免疫原性顆粒。
從研發(fā)到生產的全程支持
馬爾文帕納科的技術與專業(yè)知識貫穿ADC藥物的研發(fā)全過程，無論是評估結合部位與活性、優(yōu)化穩(wěn)定性，還是控制顆粒形成，都能為企業(yè)提供全面支持。在這個充滿潛力的領域，我們助力研發(fā)企業(yè)在提高效率和質量的同時，降低研發(fā)失敗的風險，幫助更多創(chuàng)新療法造?；颊?。