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往復(fù)筒法儀器參數(shù)對(duì)緩釋型藥物的釋放度影響
本文將根據(jù)Brian R. Rohrs等人的研究文獻(xiàn)USP dissolution apparatus 3 (reciprocating cylinder): Instrument parameter effects on drug release from sustained release formulations，從往復(fù)速率（Reciprocation rate）和上底部篩網(wǎng)尺寸這些因素入手，剖析往復(fù)筒儀器參數(shù)對(duì)緩釋型藥物的釋放度影響。
1. 往復(fù)速率
（1）對(duì)于親水性基質(zhì)緩釋制劑，往復(fù)速率越高，樣品釋放越快。
以研究所使用的緩釋型（Sustained-Release, SR）布洛芬為例，研究實(shí)驗(yàn)測(cè)定了不同往復(fù)速率下布洛芬樣品的50%釋放時(shí)間（T(50%)）,擬合并繪制往復(fù)速率與T(50%)的函數(shù)曲線：
研究發(fā)現(xiàn)，樣品的釋放度和往復(fù)速率并非呈現(xiàn)簡(jiǎn)單的正相關(guān)。隨著往復(fù)速率增加，往復(fù)速率的變化對(duì)釋放度的影響會(huì)變得越來(lái)越小。當(dāng)超過(guò)30dpm后，往復(fù)速率的變化對(duì)釋放度的影響已經(jīng)很微小。
（2）對(duì)于薄膜包衣微丸緩釋制劑，研究沒有觀察到往復(fù)速率對(duì)釋放度有影響。
以研究所使用的緩釋型氟比洛芬（SR flurbiprofen）為例，對(duì)于這種單純的擴(kuò)散控制釋放機(jī)制的薄膜包衣微丸制劑，在不同往復(fù)速率的情況下，氟比洛芬樣品的80%釋放時(shí)間（T(80%)）基本維持在12小時(shí)。
（3）不同種類、劑型或規(guī)格的樣品受到往復(fù)速率的影響程度也不一樣。
研究總結(jié)了7種樣品的80%釋放時(shí)間（T(80%)）與往復(fù)速率的函數(shù)曲線：
研究發(fā)現(xiàn)：
l 同樣是親水性基質(zhì)的緩釋制劑，侵蝕控制釋放機(jī)制的制劑受到往復(fù)速率的影響更加顯著。主要具有擴(kuò)散控制釋放機(jī)制的制劑也受往復(fù)速率的影響，但影響程度較小。
l 單純擴(kuò)散控制釋放機(jī)制的薄膜包衣微丸制劑幾乎不會(huì)受到往復(fù)速率的影響。
l 同種緩釋制劑的不同藥品規(guī)格，受到往復(fù)速率的影響可能不同。
三種規(guī)格的緩釋型阿普唑侖（3.0mg，1.0mg，0.5mg），受到往復(fù)速率的影響有比較明顯的差異。其原因是緩釋型阿普唑侖同時(shí)具有侵蝕控制釋放和擴(kuò)散控制釋放機(jī)制，且規(guī)格含量越高，其侵蝕控制釋放機(jī)制越顯著。
兩種規(guī)格的緩釋型甲磺酸定氮唑侖（30mg，7.5mg）受到往復(fù)速率影響的差異比較小。其原因是7.5mg規(guī)格的甲磺酸定氮唑侖是擴(kuò)散控制釋放機(jī)制。而30mg的甲磺酸定氮唑侖主要也是擴(kuò)散控制釋放機(jī)制，同時(shí)由一定程度的侵蝕控制釋放機(jī)制組成。
2. 篩網(wǎng)尺寸
結(jié)果表明，與擴(kuò)散控制釋放機(jī)制相比，侵蝕控制釋放機(jī)制的藥物因受儀器參數(shù)變化引起的流體動(dòng)力變化的影響更大。所以研究中使用了緩釋型布洛芬，這種以擴(kuò)散控制釋放機(jī)制為主的藥物，進(jìn)行篩網(wǎng)尺寸影響因素的研究。
（1）頂部篩網(wǎng)尺寸
在頂部篩網(wǎng)的網(wǎng)孔尺寸為840μm、420μm和沒有安裝頂部篩網(wǎng)的情況下，使用緩釋型布洛芬進(jìn)行往復(fù)筒法溶出測(cè)試。
結(jié)果顯示：頂部篩網(wǎng)網(wǎng)孔越小，樣品釋放越慢；隨著網(wǎng)孔尺寸的增大，其對(duì)釋放速率的影響會(huì)變小，840μm網(wǎng)孔的篩網(wǎng)與沒有安裝頂部篩網(wǎng)情況下的樣品50%釋放時(shí)間（T(50%)）幾乎沒有差異。
試驗(yàn)中沒有選擇150μm、74μm或更小網(wǎng)孔的篩網(wǎng)的原因是，當(dāng)使用150μm或74μm網(wǎng)孔的篩網(wǎng)時(shí)，樣品試驗(yàn)過(guò)程中往復(fù)筒無(wú)法排水。這是因?yàn)槿艹鼋橘|(zhì)覆蓋在篩網(wǎng)上，網(wǎng)孔尺寸和介質(zhì)表面張力的結(jié)合形成了一個(gè)屏障，防止空氣穿透篩網(wǎng)并將介質(zhì)置換到圓筒中。
（2）底部篩網(wǎng)尺寸
在底部篩網(wǎng)的網(wǎng)孔尺寸為840μm、420μm、150μm和74μm的情況下，使用緩釋型布洛芬進(jìn)行往復(fù)筒法溶出測(cè)試。
結(jié)果顯示：緩釋型布洛芬在4種尺寸的篩網(wǎng)下的50%釋放時(shí)間（T(50%)）幾乎沒有差異。
對(duì)此，研究推斷，往復(fù)筒的排液速率主要由頂部篩網(wǎng)控制。當(dāng)往復(fù)筒向下運(yùn)行時(shí)，樣品會(huì)隨液面的上升而上浮，其受到的剪切力相對(duì)較小。當(dāng)往復(fù)筒向上運(yùn)行時(shí)，樣品會(huì)沉入往復(fù)筒的底部，停留在底部篩網(wǎng)上。隨著往復(fù)筒的升高，流體排出，在樣品表面產(chǎn)生相對(duì)較高的剪切力。因此，在排液過(guò)程中，往復(fù)筒向上行程的沖蝕程度會(huì)更大，其排液速度主要由頂部篩網(wǎng)而不是底部篩網(wǎng)控制。
3. 與槳法、籃法等效的儀器參數(shù)
對(duì)于槳法50 RPM和籃法100 RPM，研究估計(jì)往復(fù)筒法的等效往復(fù)速率約5-8dpm。即使在更高的槳或籃轉(zhuǎn)速下，等效的往復(fù)運(yùn)動(dòng)速率可能仍是較小值。使用過(guò)高的往復(fù)速率會(huì)產(chǎn)生更激烈的流體動(dòng)力學(xué)條件，可能會(huì)喪失區(qū)分制劑中細(xì)微變化的能力。
總結(jié)：
往復(fù)式圓筒裝置適合于非崩解制劑，特別是緩釋制劑的溶出測(cè)試。往復(fù)筒溶出儀設(shè)計(jì)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是能夠輕易地改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)種類。因此，延遲釋放（腸溶）制劑可以更容易地進(jìn)行測(cè)試。
在儀器參數(shù)變量中，往復(fù)速率對(duì)基質(zhì)型制劑的影響最大。但擴(kuò)散組分對(duì)藥物釋放機(jī)理的影響越大，往復(fù)速率對(duì)藥物釋放速率的影響越小。而對(duì)于以擴(kuò)散為主要藥物釋放機(jī)制的制劑和非基質(zhì)型制劑，溶出介質(zhì)的變化對(duì)藥物釋放速率的影響可能比往復(fù)速率大得多。