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往復(fù)桶溶出方法篩選瓜爾膠基結(jié)腸給藥制劑
本期，小編選擇了D. Wong等人的研究文獻(xiàn)：USP Dissolution Apparatus III (reciprocating cylinder) for screening of guar-based colonic delivery formulations，向大家介紹往復(fù)筒法溶出儀在評(píng)價(jià)結(jié)腸給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。
1. 介紹
瓜爾膠是一種天然的半乳甘露聚糖，由于其易受大腸微生物降解的影響，可用于向結(jié)腸輸送藥物。瓜爾膠會(huì)在冷水發(fā)生水合并膨脹，形成粘性膠體分散體或溶膠。因此它也被用作凝膠劑來(lái)延緩藥物從片劑中釋放。
本研究將人糞便懸浮液用于模擬結(jié)腸液，并評(píng)估候選藥物在模擬胃液（USP，SGF）、模擬腸液（USP，SIF）和模擬結(jié)腸液（SCF）中的釋放行為。另外研究使用了往復(fù)筒法溶出儀，有效地解決了因模擬結(jié)腸液（SCF）的粘度過(guò)大而導(dǎo)致無(wú)法檢測(cè)到樣品*溶解的問(wèn)題。最終測(cè)試結(jié)果顯示，往復(fù)筒法溶出儀對(duì)瓜爾膠結(jié)腸劑型的體內(nèi)結(jié)腸給藥具有預(yù)測(cè)價(jià)值。
2 溶出方法
溶出介質(zhì)：體積：250 mL；溫度：37℃。
運(yùn)行時(shí)間：模擬胃液（SGF）中2小時(shí)，模擬腸液（SIF）中4小時(shí)，模擬結(jié)腸液（SCF）或?qū)φ?/span>組（僅磷酸鹽緩沖液，pH6.5）中18小時(shí)。
由于布地奈德的水溶性較低，溶出介質(zhì)在12和18小時(shí)被替換以保持漏槽條件。
取樣：在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣6ml。
往復(fù)速率：在SGF/SIF中為20 DPM，在SCF中為3 DPM。
3 色譜條件
色譜柱：30cm×3.9mm，10um ODS。
流動(dòng)相：地塞米松樣品：20 mM乙酸鈉/乙腈（57:43）；布地奈德樣品：乙醇/水（48:52）。流動(dòng)相流速：1.0ml/min。
注射體積：地塞米松樣品：50ul；布地奈德樣品：100ul。
檢測(cè)波長(zhǎng)：地塞米松樣品：239nm；布地奈德樣品：240nm。
4. 結(jié)果
4.1 SGF和SIF中的往復(fù)速率的影響
兩種地塞米松樣品（CD 1和CD 2）在SGF中溶出2小時(shí)后，然后在SIF中以不同往復(fù)速率（10、20和30DPM）進(jìn)行4小時(shí)的溶出測(cè)試（圖1）。
樣品CD 2（含高粘度HPMC，Methocel E50-LV）的藥物釋放與往復(fù)速率無(wú)關(guān)。但往復(fù)速率對(duì)樣品CD 1的溶出度和崩解度有顯著影響。在往復(fù)速率為30 DPM的情況下，樣品CD 1會(huì)在SGF中*分解（在最初的2小時(shí)內(nèi)）。因此在SGF和SIF中，往復(fù)速率選擇為20 DPM。
4.2 SCF中往復(fù)速率和半乳甘露聚糖酶濃度的影響
與小腸相比，結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)和其他運(yùn)動(dòng)相對(duì)緩慢，因此樣品在SCF中時(shí)，大于5 DPM的往復(fù)速率可能不符合實(shí)際。另外研究發(fā)現(xiàn)，SCF中樣品的釋放對(duì)往復(fù)速率比敏感，即使往復(fù)速率的差異僅為2DPM（圖2）。
改變SCF中半乳甘露聚糖酶的濃度對(duì)樣品CD 2中地塞米松溶出的影響如圖3所示。當(dāng)半乳甘露聚糖酶濃度大于0.01 mg/ml時(shí)，樣品CD2中地塞米松溶出會(huì)加快。溶出的增加程度取決于半乳甘露聚糖酶的濃度。
圖3所示的數(shù)據(jù)還表明，樣品溶出速率增加的起始點(diǎn)與所研究的半乳甘露聚糖酶濃度范圍無(wú)關(guān)。與SGF/SIF相比，SCF中不含半乳甘露聚糖酶時(shí)溶出較慢，是由于SCF中的往復(fù)速率（5 DPM）比SGF/SIF中的往復(fù)速率（20 DPM）低。
4.3地塞米松制劑的溶出度
使用從上述實(shí)驗(yàn)中選擇的所有參數(shù)，在SGF、SIF和SCF中評(píng)估三種地塞米松制劑樣品（CD 1、CD 2和CD 3）的溶出曲線(xiàn)（圖4）。總體來(lái)看，樣品CD 1的溶出相對(duì)較快，而CD3的溶出相對(duì)較慢。而在SCF中，盡管往復(fù)速率從20DPM（前6h；SGF/SIF）降低到3DPM（后18h；SCF），但藥物溶出率沒(méi)有降低。這些數(shù)據(jù)表明，地塞米松從這三種制劑中的釋放可以在SCF中被酶激活。
4.4布地奈德制劑的溶出度
圖5顯示布地奈德在SGF、SIF和SCF中的溶出結(jié)果。約10%的布地奈德在SGF/SIF中釋放，其余90%在SCF中釋放。與地塞米松相比，SGF/SIF中布地奈德的釋放量較低可能是由于其相對(duì)較低的水溶性。像地塞米松一樣，布地奈德的釋放依賴(lài)于SCF中的半乳甘露聚糖酶。
由于布地奈德的水溶性較低，因此在12和18小時(shí)用新鮮的SCF代替先前的SCF，以確定樣品的表觀溶解是否受到瓜爾膠基質(zhì)崩解以外因素的限制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物釋放沒(méi)有改變（見(jiàn)圖6）。
5. 討論
結(jié)腸中的細(xì)菌產(chǎn)生大量的半乳甘露聚糖酶，可以水解瓜爾豆膠。本研究證明半乳甘露聚糖酶加速了地塞米松和布地奈德從瓜爾膠基質(zhì)片中的溶出。
地塞米松樣品CD 1表現(xiàn)出更快溶出，可能是由于親水性低粘度級(jí)HPMC（metocel E3）的使用。片劑表面形成的凝膠在較高的剪切力下（即在較高的往復(fù)速率下）侵蝕得更快。
高粘度級(jí)HPMC（metocell E50 LV；CD 2）較CD 1有一定程度的減緩地塞米松的溶出。而地塞米松樣品CD 3表現(xiàn)出更加緩慢的溶出結(jié)果，可能是由于其使用了相對(duì)不溶于水的添加劑（即Emcompress）和較小粒徑的瓜爾膠。
這些制劑體外溶出結(jié)果，加上它們的臨床測(cè)試數(shù)據(jù)，表明瓜爾膠為基礎(chǔ)的結(jié)腸給藥系統(tǒng)在治療克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎方面可能是有用的。
例如：與CD 2和CD 3相比，CD1制劑在SCF中的釋放速度更快。收集到的體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，CD1在回腸和盲腸遠(yuǎn)端釋放了相對(duì)大量的地塞米松。因此，CD1制劑可用于克羅恩病或近端潰瘍性結(jié)腸炎的局部治療。另一方面，與CD 1相比，CD 2和CD 3制劑釋放藥物的時(shí)間延遲和延長(zhǎng)。因此，這些制劑可能有助于治療遠(yuǎn)端疾?。纯肆_恩結(jié)腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎）。
本研究中評(píng)估的三種地塞米松制劑在人類(lèi)臨床研究中進(jìn)行了試驗(yàn)。樣品在SGF和SIF中6h內(nèi)釋放約20%的地塞米松。該釋放百分比與口服給藥后6h地塞米松吸收的總百分比幾乎相同。在給藥后14-18小時(shí)內(nèi)，地塞米松在體內(nèi)基本完成吸收。這一結(jié)果也與使用往復(fù)筒法溶出儀在特定條件下收集的溶出度數(shù)據(jù)一致，說(shuō)明往復(fù)筒法溶出儀能夠有效預(yù)測(cè)樣品在體內(nèi)的吸收情況。
原文：D. Wong等， USP Dissolution Apparatus III (reciprocating cylinder) for screening
of guar-based colonic delivery formulations，Journal of Controlled Release 47 (1997) 173–179