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【新應(yīng)用】精準(zhǔn)給藥--連續(xù)制備負(fù)載核酸藥物的納米顆粒(二)

閱讀:851      發(fā)布時(shí)間:2023-11-24
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近年來,納米顆粒被廣泛應(yīng)用于藥物體內(nèi)輸送的領(lǐng)域,部分已經(jīng)進(jìn)入市場或處于臨床試驗(yàn)研究階段。

2020年以來,新冠疫情肆虐,自從科學(xué)家們研制出了mRNA疫苗后,脂質(zhì)體納米顆粒越來越得到關(guān)注,活性物質(zhì)在體內(nèi)的安全運(yùn)輸問題成為了一大難題。通過納米顆粒對(duì)藥物進(jìn)行包裹,能夠延長其在體內(nèi)循環(huán)、釋放的時(shí)間,有效提高藥效,核酸類藥物能通過這種負(fù)載方式獲得更大的優(yōu)勢。

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圖1 釜式工藝(左)和連續(xù)流(右)中DNA和聚合物混合效果對(duì)比

而與傳統(tǒng)的間歇釜式工藝相比,連續(xù)化的負(fù)載和組裝更容易獲得可重現(xiàn)的,穩(wěn)定的高質(zhì)量工藝和產(chǎn)品(圖1),后者也逐漸成為了科學(xué)研究的重點(diǎn)。

澳大利亞新南威爾士大學(xué)的Martina教授,對(duì)負(fù)載核酸藥物的納米顆粒聚合物的連續(xù)制備這一研究領(lǐng)域進(jìn)行了綜述。

主要包括以下內(nèi)容:

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  • 傳統(tǒng)制備工藝中存在的缺陷

  • 不同類型的連續(xù)流制備裝置及原理

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  • 連續(xù)制備過程中對(duì)納米顆粒粒徑大小的影響因素

    本期我們將繼續(xù)介紹Part 2,請您點(diǎn)擊關(guān)注康寧反應(yīng)器技術(shù),了解更多精彩內(nèi)容。


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    負(fù)載核酸通常有兩種方法:

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    圖5. 使用流動(dòng)組裝制備核酸負(fù)載納米顆粒的聚合物


    圖5中所示的陽離子電荷取決于pH值(CO、LPO和LPOE是Loy等人給出的縮寫,分別作為核心低聚物、脂質(zhì)錨定的PEG12低聚物和不含谷氨酸的脂質(zhì)錨定PEG12寡聚物)。

    表1. 使用流動(dòng)裝置制備核酸負(fù)載納米顆粒所用聚合物的概述


    圖片


    表1中探索了三種不同的體系和方法:

    兩種水溶液的混合,分別含有聚合物和核酸、納米沉淀 和基于液滴的微流體。



    • Loy團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種負(fù)載siRNA核酸的聚合物納米顆粒要優(yōu)于釜式結(jié)果。

    • Santhanes團(tuán)隊(duì)使用微通道納米沉淀,成功制備了具有更小PDI的納米顆粒。

    • Naeini團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種在線混合系統(tǒng),在殼聚糖-siRNA和殼聚糖-pDNA體系中,通過高雷諾數(shù)下的湍流混合,最大限度的減小了粒徑和PDI,且能夠通過調(diào)控核酸的濃度,來調(diào)節(jié)納米顆粒的尺寸,同時(shí)保證了PDI小于0.2。

    • 納米顆粒是通過用核酸壓實(shí)陽離子聚合物以形成復(fù)合物來形成的;

    • 或者通常在陽離子聚合物或陽離子表面活性劑的幫助下,通過將帶負(fù)電荷的負(fù)載包埋到中性的、通常是疏水性的聚合物中來形成的。

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在單通道均相混合系統(tǒng)中,核酸和陽離子聚合物通過靜電結(jié)合組裝,可以通過改變離子強(qiáng)度、pH值以及聚合物的性質(zhì)來得到不同性質(zhì)的納米顆粒;而在多相的系統(tǒng)中,可以通過T形通道口尺寸的調(diào)節(jié),實(shí)現(xiàn)對(duì)納米顆粒粒徑的控制。


4.1 傳質(zhì)的影響


間歇釜中攪拌的工藝,由于其局部異質(zhì)性高,生產(chǎn)的納米顆粒分散性較高。相比之下,連續(xù)流技術(shù)能有效提高混合效率,粒徑尺寸和PDI都要小于釜式條件。


4.2 流速即反應(yīng)停留時(shí)間的影響


此外,兩股物料的流速比對(duì)納米顆粒的粒徑也有較大的影響。在pDNA負(fù)載的脂質(zhì)體聚合物納米顆粒的研究過程中,人們嘗試了水相:有機(jī)相3:1和5:1的不同條件,更低的流速比會(huì)形成更小的尺寸和PDI值。甚至在均相混合體系中,流速比亦對(duì)最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定影響。


4.3 物料摩爾比的影響


N/P比指的是陽離子聚合物中的氨基氮(N)原子和核酸中的磷酸中磷(P)原子的摩爾比。

Koh團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),較高的N/P比通常能制備出更小粒徑的納米顆粒和更小的PDI值。

Protopapa團(tuán)隊(duì)通過圖4的實(shí)驗(yàn)裝置,同時(shí)對(duì)7種不同的N/P比進(jìn)行測試。

此外,聚合物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì),核酸的類型,兩者的濃度不同,都會(huì)對(duì)所得的納米顆粒的粒徑大小,及分布均勻性產(chǎn)生影響。



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  • 研究表明,負(fù)載藥物的納米顆粒的連續(xù)制備具有混合均勻、易于控制粒徑分布和形態(tài)、高效率的優(yōu)點(diǎn);

  • 目前,藥物負(fù)載的納米顆粒的連續(xù)組裝已成為實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)中的一種成熟技術(shù)。研究人員可以從各種裝置設(shè)備中根據(jù)自己的研究需要來中進(jìn)行選擇;

  • 連續(xù)組裝相比于間歇釜中具有明顯的優(yōu)勢,納米顆粒的生產(chǎn)可重現(xiàn)性高批次間的差異較小,這為擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模和實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用提供了保障;

  • 面對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的飛速發(fā)展,對(duì)藥物、疫苗在體內(nèi)安全輸送、給藥的要求日益提高,納米顆粒的連續(xù)制備必將成為加速納米醫(yī)藥研究的重要實(shí)驗(yàn)工具。

康寧微通道反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)集進(jìn)料、混合、反應(yīng)于一體,更有助于物料進(jìn)行連續(xù)快速混合, 有效控制反應(yīng)溫度以及反應(yīng)停留時(shí)間:



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“三明治"多層結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì) 集“混合/反應(yīng)"和“換熱"于一體,精準(zhǔn)控制流體流動(dòng)分布,極大地提升了單位物料的反應(yīng)換熱面積 (1000倍)。

“心型"通道結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),高度強(qiáng)化非均相混合系列,提高混合/傳質(zhì)效率 (100 倍)。


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