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Cotton等人開發(fā)的鈦/手性酒石酸鹽催化體系因催化劑易得，在規(guī)模化生產(chǎn)中得到了廣泛應(yīng)用（下圖B）。

然而，盡管釜式反應(yīng)總體上取得了一些成果，但在提高反應(yīng)效率和解決可能的安全問題方面仍有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。

連續(xù)流工藝研究

近期，大連理工大學(xué)孟慶偉教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種不對(duì)稱亞砜氧化法制備埃索美拉唑的連續(xù)流工藝（下圖C）。

在工藝開發(fā)過程中，作者對(duì)連續(xù)流反應(yīng)裝置進(jìn)行了不斷的優(yōu)化。

圖2. 幾種連續(xù)流裝置反應(yīng)結(jié)果的比較

• 首先，作者使用一個(gè)玻璃珠填充的預(yù)混合器連接20m的PFA管線，用于將氧化反應(yīng)的溫度維持在較低的溫度，隨后使用康寧LRS反應(yīng)器在24℃下進(jìn)行反應(yīng)，在80 min的反應(yīng)停留時(shí)間內(nèi)獲得了41%的收率和96%的ee值（圖2A）。

• 由2A結(jié)果作者推測(cè)兩種物料在低溫環(huán)境下在PFA管內(nèi)混合效果不佳，為此，將預(yù)混合器和PFA管線替換為與反應(yīng)模塊相同的康寧LRS反應(yīng)器，以提供更好的混合效果，反應(yīng)停留時(shí)間縮短至40 min，反應(yīng)收率提升至94%，ee值97%（圖2B）。

• 為了使反應(yīng)更有效地進(jìn)行，提高生產(chǎn)效率，作者進(jìn)一步優(yōu)化了反應(yīng)裝置，根據(jù)釜式反應(yīng)條件，去除低溫模塊，加入預(yù)混器，將反應(yīng)溫度提高到35 ℃，反應(yīng)停留時(shí)間顯著縮短至5.4min，產(chǎn)率達(dá)到60%，ee達(dá)到96%（圖2C）。然而，反應(yīng)時(shí)間的明顯縮短導(dǎo)致了反應(yīng)收率的降低，推測(cè)在短時(shí)間內(nèi)兩股均相的物料難以混合均勻，

• 因此，作者將氮?dú)庾鳛榉欠磻?yīng)性物質(zhì)引入有機(jī)反應(yīng)相，以增強(qiáng)反應(yīng)混合效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氣體的加入確實(shí)加速了反應(yīng)過程，最終達(dá)到98%的收率和98%的ee值，停留時(shí)間僅為48s（圖2D）。

• 流速：液體流速為0.5 mL/min，氣體流速為5 mL/min為最佳氣液流速條件，可獲得98 %的收率和98 %的ee值，停留時(shí)間僅為0.81 min。

表1. 氣液流速對(duì)連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)的影響

• 催化劑當(dāng)量：催化劑的最佳當(dāng)量為0.3當(dāng)量，氧化劑的最佳當(dāng)量為1當(dāng)量。

圖3. (A)連續(xù)流中催化劑當(dāng)量對(duì)產(chǎn)物收率和ee值的影響

       (B)連續(xù)流中氧化劑當(dāng)量對(duì)產(chǎn)物收率和ee值的影響

• 反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力、體系濃度篩選。

  

  

  

   

  確定了最佳反應(yīng)溫度為35℃（圖4），最佳反應(yīng)壓力為1bar（圖5），最佳體系濃度為0.2g/mL（圖6）。

   

  

   

  表2. 溶劑對(duì)連續(xù)流反應(yīng)的影響

   

   

  

   

  為了驗(yàn)證該工藝的穩(wěn)定性，作者通過每30s收集一次反應(yīng)溶液，監(jiān)測(cè)該連續(xù)流工藝的產(chǎn)品質(zhì)量（圖7）。

   

  

  圖7. 連續(xù)流氧化反應(yīng)中產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性

   

  結(jié)果顯示：在1 min后，產(chǎn)品收率和ee值均能穩(wěn)定在98 %，表明該連續(xù)流工藝能夠在制備過程中提供連續(xù)一致的質(zhì)量控制，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

   

  

   

   

  連續(xù)反應(yīng)和間歇反應(yīng)結(jié)果的比較，表明了連續(xù)流工藝在各個(gè)方面的*性（圖8）

   

  

  圖8. 連續(xù)反應(yīng)與間歇反應(yīng)結(jié)果的比較

   

  該連續(xù)工藝的應(yīng)用滿足了手性藥物埃索美拉唑高效、安全制備的需要，同時(shí)減少了設(shè)備的物理占用和人員調(diào)度，適用于規(guī)模化制備。

   

   

  

   

  為了使連續(xù)流工藝能夠廣泛應(yīng)用于大規(guī)模制備，作者在上述連續(xù)流氧化工藝的基礎(chǔ)上增加了萃取和產(chǎn)物沉淀的步驟（圖9）。

   

  

  圖9. 埃索美拉唑的連續(xù)合

   

  由于埃索美拉唑?qū)Νh(huán)境條件敏感且不穩(wěn)定，為了便于儲(chǔ)存，將其制備為鈉鹽形式（圖10）。純化后得到純度為99.8%、ee值為99.6%的白色固體埃索美拉唑鈉。

  

  圖10. 高純度埃索美拉唑鈉的制備

   

  

• 作者開發(fā)了一種在連續(xù)流微反應(yīng)器中高效、穩(wěn)定、安全地合成手性質(zhì)子泵抑制劑埃索美拉唑的工藝；

• 優(yōu)化了反應(yīng)條件，在35°C下獲得98%的收率和98%的ee值，并將反應(yīng)停留時(shí)間顯著縮短至48s，與間歇反應(yīng)相比反應(yīng)時(shí)間縮短了150倍；

• 實(shí)現(xiàn)連續(xù)、自動(dòng)、緩慢的氧化劑添加保持了較小的在線持液量，提高了反應(yīng)的選擇性，解決了大量使用氧化劑的安全問題；

• 連續(xù)氧化和萃取設(shè)備被應(yīng)用于20克埃索美拉唑的放大制備，從而實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的5.6克/小時(shí)的生產(chǎn)能力；

• 制備過程高效、連續(xù)、穩(wěn)定，體現(xiàn)了連續(xù)流工藝的*性。最后，將產(chǎn)物進(jìn)行成鹽和純化，得到純度99.8%，ee 值99.6%埃索美拉唑鈉；

•  該連續(xù)流系統(tǒng)為手性亞砜藥物的連續(xù)制備提供了有價(jià)值的信息。