研究背景
近年來，連續(xù)流化學(xué)在精細(xì)化學(xué)品領(lǐng)域越來越受到重視。有一些綜述性的文章或者教科書也分章節(jié)對連續(xù)流化學(xué)的應(yīng)用作專門討論。
從綠色化學(xué)的角度看，連續(xù)化學(xué)與傳統(tǒng)釜式工藝比較有幾個明顯的優(yōu)勢：
●可以有效的控制反應(yīng)條件；
●可以快速進(jìn)行工藝條件的篩選；
●易于實現(xiàn)化合物從實驗室規(guī)模放大到工業(yè)化生產(chǎn)。
在氧族化合物研究領(lǐng)域，尤其是有機(jī)硫和有機(jī)硒化合物方面，研究人員越來越喜歡使用連續(xù)流技術(shù)。
意大利Perugia 大學(xué)藥物科學(xué)系，催化、合成與有機(jī)綠色化學(xué)研究團(tuán)隊，最近對這一領(lǐng)域過去幾年的研究進(jìn)行了綜述，主要列舉了過去幾年發(fā)表的關(guān)于連續(xù)流應(yīng)用于硫和硒的化合物參與有機(jī)反應(yīng)的案例。
該綜述在含硫化合物方面做了比較重點(diǎn)的介紹，有含硫雜環(huán)化合物的制備，磺酸鹽和亞磺酸鹽的制備，硫脲的制備以及其他含硫化合物參與的反應(yīng)等（圖1）。
圖1. 含硫化合物的連續(xù)流反應(yīng)研究
在這些應(yīng)用實例中有單獨(dú)應(yīng)用連續(xù)流技術(shù)的案例，還有連續(xù)流技術(shù)與光化學(xué)結(jié)合的案例，以及連續(xù)流技術(shù)與電化學(xué)相結(jié)合的案例。部分案例作者還對連續(xù)流工藝和傳統(tǒng)工藝進(jìn)行了對比，連續(xù)流工藝在產(chǎn)品通量、反應(yīng)時間或者物料用量方面表現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢。
Aleman等報道了連續(xù)光化學(xué)合成來制備異噻唑。（圖1，a）
圖1,a: 連續(xù)光化學(xué)合成來制備異噻唑
作者用α-亞胺氧基酸作為起始原料，在10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸鹽作為光催化劑，和可見光照射下，失去二氧化碳和丙酮，然后環(huán)化合成異噻唑2。作者使用了一個18 mL PFA管式反應(yīng)器，在40 W的藍(lán)光二極管照射下制備了一系列化合物，產(chǎn)品收率適中，但產(chǎn)量是常規(guī)條件下的140倍。
Zhang Muliang等人報道了對甲氧基苯甲醛連續(xù)合成氟甲氧基硫酯25（圖1，h）。
圖1，h：對甲氧基苯甲醛連續(xù)合成氟甲氧基硫酯25
在伊紅Y催化和藍(lán)色LED照射下，對甲氧基苯甲醛會生成的酰基自由基，然后與硫代磺酸鹽24反應(yīng)生成氟甲基硫酯，通過連續(xù)合成的方式可以達(dá)到每天15 g的產(chǎn)率。
文章報道了兩篇利用含磺酸基的固定床連續(xù)流反應(yīng)器的文獻(xiàn)（圖2），分別相對于釜式反應(yīng)做了比較，結(jié)果表明在所有案例中，通量，反應(yīng)時間和收率等方面連續(xù)流工藝都要優(yōu)于釜式工藝。
圖2. 用磺酸催化的連續(xù)流反應(yīng)研究
Singh和Pabbaraja利用磺化氧化石墨烯（SGO）作為多相催化劑催化不同取代基的苯甲醛和1-甲基-4-氨基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺57縮合和環(huán)化，得到吡唑嘧啶酮衍生物。
此外，作者開發(fā)了一個多步驟的過程制備生物活性的吡唑嘧啶酮，在比較短的停留時間條件下得到了較高的產(chǎn)率如圖2。多步連續(xù)合成總反應(yīng)時間32.35 min，總收率65%。
文章還報道了近幾年連續(xù)流技術(shù)在含硫藥物合成中的應(yīng)用，主要有抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑合成，治療酒精成癮的二硫化四乙基秋蘭姆，環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑塞來昔布和治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石和良性前列腺增生的藥物(R)-坦索羅辛等（圖3）。
圖3. 連續(xù)流合成含硫藥物的研究
Kim等人報道了抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的連續(xù)合成。其主要過程為2-巰基苯并[d]惡唑59的溶液與n-BuLi通過一個Y型混合器后在第一個毛細(xì)管反應(yīng)器中反應(yīng)脫去侄子形成鋰鹽，在第二個反應(yīng)器中鋰鹽與二苯基溴甲烷發(fā)生親核取代，在非常短的反應(yīng)時間后，得到2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的產(chǎn)率為75%（圖3，a）。
Kobayashi等報道了利用連續(xù)流方法制備（R）-坦索羅辛，已經(jīng)開發(fā)了兩種用于合成的多相催化劑。通過四次催化轉(zhuǎn)化，且不需要分離或純化任何中間體或副產(chǎn)物得到（R）-坦索羅辛總收率為60?%，ee 值64?%（重結(jié)晶后ee值為 99?%）。
與傳統(tǒng)釜式工藝相比較，連續(xù)流工藝可以有效縮短反應(yīng)時間，避免副反應(yīng)發(fā)生，提高反應(yīng)收率。
有機(jī)硒化合物由于其可能合成具有非凡生物活性和高附加值的綠色化學(xué)試劑，在過去的二十多年研究熱度逐漸上升，近期也開始有一些硒參與的連續(xù)流工藝報道（圖4）。
圖4. 硒參與的連續(xù)流工藝
Santi等開發(fā)了用SeO2和雙氧水氧化硫醚制備亞砜和砜的連續(xù)流工藝，同時還報道了第一個制備雙硒基苯甲酸的反應(yīng)并第一個將該反應(yīng)利用連續(xù)流技術(shù)實現(xiàn)(圖4 a&b)。除此以外還有利用連續(xù)光化學(xué)反應(yīng)制備三氟甲基硒基的反應(yīng)報道。
連續(xù)流技術(shù)在有機(jī)硫化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用是一個非常有價值的研究方向。
在有機(jī)硒化學(xué)方面，由于目前報告的例子數(shù)量較少，還有進(jìn)一步研究的空間。
連續(xù)流技術(shù)與其他方法如光化學(xué)和電化學(xué)等可以很好的配合應(yīng)用已有很多文獻(xiàn)報道，在氧族有機(jī)化合物方面也同樣適用，也是連續(xù)化學(xué)在氧族有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)研究方向之一。
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