南京郵電大學黃維院士、解令海教授團隊早在2017年就已引入了康寧連續(xù)流微通道研發(fā)平臺，并在此平臺上做了大量科研探索。2021年，在南昌大學舉行的第七屆中國國際“互聯(lián)網(wǎng)+”大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽總決賽上，南京郵電大學“視界中國——打造國產(chǎn)一流柔性顯示材料”項目從228萬個項目中脫穎而出，以小組第1名的優(yōu)異成績獲得金獎。
該項目采用康寧微通道反應(yīng)器實現(xiàn)了有機藍光的中間體材料和終端材料的公斤級量產(chǎn)，成功將72h、180℃的間歇生產(chǎn)改進為反應(yīng)時間2min、100℃的連續(xù)流生產(chǎn)，產(chǎn)能10噸/年，生產(chǎn)成本降低了45%。
互聯(lián)網(wǎng)+，南郵大獲金獎，這個項目出圈了！
下面讓我們一起看看黃維院士、解令海教授團隊如何利用康寧微通道反應(yīng)器開展格式反應(yīng)研究吧。
研究背景
二芳基芴衍生物已在光電子領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，包括有機發(fā)光二極管（OLED）、鈣鈦礦太陽能電池、有機激光器、有機場效應(yīng)晶體管（OFET）和電存儲。
其中，SBF衍生物（圖1）具有獨特的對稱拓撲結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出*的傳輸性能，適合商業(yè)應(yīng)用。
然而，因為難以在千克規(guī)模上合成中間體化合物9-芳基-芴-9-醇，SBF衍生物的實際應(yīng)用受到限制。
圖1. 常見高性能SBF衍生物的結(jié)構(gòu)
9-芳基-芴-9-醇的合成通過格氏反應(yīng)實現(xiàn)。然而，格氏反應(yīng)系統(tǒng)中溶劑、水分、溫度和其他因素的存在增加了由于控制不當而發(fā)生生產(chǎn)安全事件的可能性。
圖2. 9-芳基芴-9-醇的間歇合成與連續(xù)流合成的比較
此外，用于合成9-芳基-芴-9-醇的分批反應(yīng)（圖 2a）具有放大效應(yīng)和較長的反應(yīng)時間，導(dǎo)致安全系數(shù)低、工作量大和生產(chǎn)效率低。
黃維院士、解令海教授團隊開發(fā)了一種高效、安全和環(huán)境可持續(xù)的連續(xù)流工藝，在環(huán)境友好的條件下大規(guī)模生產(chǎn)9-芳基芴-9-醇 (圖 2b)，該成果發(fā)表在2023年10月英國皇家化學學會2023綠色化學雜志上 。
作者使用2-溴芴酮1a和苯基溴化鎂2a作為模型化合物來評估各種反應(yīng)參數(shù)，如溫度、濃度和停留時間（圖 3a）。
圖3. 9-芳基芴-9-醇的連續(xù)流格氏反應(yīng)
研究表明：
溫度效應(yīng)：連續(xù)流工藝在30~70°C下都提供了>99%的3a產(chǎn)率（圖 3b）；
濃度效應(yīng)：濃度從0.25M增加到0.4M，產(chǎn)率保持在>99%（圖 3c），最大限度地提高了溶劑的利用率，減少了 “三廢” 的排放。這歸因于康寧AFR（G1）的強大傳熱效應(yīng)，使放熱反應(yīng)能夠在更高的濃度下進行；
停留時間：當停留時間從48秒縮短到36秒時，產(chǎn)率仍可達到>99%，但24秒的產(chǎn)率僅為90%（圖 3d）；
從工業(yè)角度來看，9-芳基芴-9-醇的連續(xù)流合成方法大大降低了原料成本（35%）、固體廢物排放量（64%）和生產(chǎn)周期（86%），提高了生產(chǎn)效率，實現(xiàn)了綠色生產(chǎn)（圖3e）。
隨后，作者在相同的溫度條件下進行間歇對照實驗。結(jié)果顯示，在15小時反應(yīng)時間后SI3（a）的產(chǎn)率僅為45%，延長反應(yīng)時間后也沒有改善。與之形成鮮明對比的是，在室溫下使用連續(xù)流反應(yīng)器僅36秒，就獲得了>99%的3a產(chǎn)率。
圖4.（a）格氏反應(yīng)的一個合理機制，（b）釜式和康寧AFR液相色譜（CPLC）產(chǎn)率圖（c）釜式和康寧AFR之間的總體積傳熱系數(shù)的比較
平推流無返混：格氏試劑本身的固有偶聯(lián)反應(yīng)是降低反應(yīng)產(chǎn)率的一個突出因素。與連續(xù)流條件相比，傳統(tǒng)間歇系統(tǒng)中返混合的存在增加了芳基格氏試劑的自偶聯(lián)。在反應(yīng)瓶中，1.2當量格氏試劑的一部分與原料反應(yīng)，產(chǎn)生45%的產(chǎn)物4a，而剩余的55%發(fā)生了自偶聯(lián)反應(yīng)（圖4 a）。
高效傳質(zhì)：連續(xù)流的高傳質(zhì)特性有助于瞬時加入的格氏試劑與酮的快速有效混合，從而降低自耦趨勢。格氏反應(yīng)通常在幾秒鐘或幾毫秒內(nèi)發(fā)生，不充分的混合可能導(dǎo)致不期望的偶聯(lián)。有效混合和熱傳遞的結(jié)合進一步促進了更清潔的反應(yīng)，這從反應(yīng)混合物中的視覺對比中可以明顯看出（圖4b）。
高效換熱：連續(xù)流微通道反應(yīng)器表現(xiàn)出*的傳熱效果，反應(yīng)的放熱性質(zhì)允許在連續(xù)流動系統(tǒng)中進行室溫反應(yīng)。相比之下，間歇式反應(yīng)器中較差的傳熱效率需要提高溫度（60–70°C）才能將反應(yīng)產(chǎn)率提高到65%。
康寧反應(yīng)器優(yōu)勢：AFR-G1反應(yīng)器的傳熱效率超過250 mL圓底燒瓶的傳熱效率100多倍，超過1000 L傳統(tǒng)反應(yīng)釜的傳熱效率1700多倍（圖4c）。在連續(xù)流反應(yīng)器中使用微通道增加了反應(yīng)的比表面積，促進了有效的分子接觸，最大限度地減少了返混，并最大限度地利用了格氏反應(yīng)釋放的熱量。
為了突出所開發(fā)的連續(xù)流生產(chǎn)工藝在綠色化學領(lǐng)域的進步，作者使用3a作為模型化合物，計算并比較了在同等反應(yīng)條件下使用連續(xù)流和分批方法生產(chǎn)1公斤3a的各種綠色指標（表 1）。
表1. 連續(xù)流和分批方法生產(chǎn)1公斤3a的各種綠色指標
由于反應(yīng)方程保持不變，兩種方法的原子經(jīng)濟性均為76.57%。
作者開發(fā)的連續(xù)流生產(chǎn)工藝表現(xiàn)出顯著的原子效率、反應(yīng)質(zhì)量效率、碳效率、化學產(chǎn)率和質(zhì)量生產(chǎn)率分別比間歇法提高119.97%、122.21%、122.26%、122.19%和122.23%。
此外，連續(xù)流工藝還具有較低的環(huán)境影響因子、工藝質(zhì)量強度和廢水強度，這些指標分別降低了92.57%、89.22%和97.48%。
這些結(jié)果明確地表明，9-芳基-芴-9-醇的連續(xù)流生產(chǎn)工藝不僅更環(huán)保，而且更具成本效益，使其非常適合工業(yè)應(yīng)用。
為了驗證該工藝的穩(wěn)健性和通用性，作者在各種底物上進行了測試（圖5）。
圖5. 底物拓展
芴酮和2,7-二溴芴酮與苯基溴化鎂反應(yīng)，分別生成產(chǎn)物3b(>99%)和3c(>99%)。
為了進一步證明該過程的普遍性，研究者用二苯甲酮取代了芴酮衍生物，這是一種反應(yīng)性較低、空間位阻較大的非共軛體系。當停留時間延長到3分鐘時，3d的產(chǎn)率達到90%。
此外，作者還測試了不同基團（甲基、乙基、甲氧基和辛基氧基）的格氏試劑與2a的反應(yīng)，形成3e(>99%)、3f(>99%)、3g(>99%)和3h(84%）。
這些結(jié)果表明，各種底物和具有不同電子結(jié)構(gòu)和空間位阻的格氏試劑在格氏反應(yīng)中獲得了較高的產(chǎn)率。因此，與間歇反應(yīng)器相比，連續(xù)流合成的應(yīng)用成功地提高了工藝的穩(wěn)健性和通用性。
9-([1, 1′-聯(lián)苯]-2-基)-9H-芴-9-醇是有機半導(dǎo)體星形構(gòu)建單元SBF的重要中間體。然而，在反應(yīng)釜中大規(guī)模生產(chǎn)SBF有反應(yīng)時間長、反應(yīng)溫度高和放大效應(yīng)等問題。
圖6. SBF在連續(xù)流中的端到端合成路線
研究者通過連續(xù)流動技術(shù)將格氏反應(yīng)和付克反應(yīng)串聯(lián)起來，成功實現(xiàn)了SBF的端到端合成。
值得一提的是，當格氏試劑2i的濃度為0.15M時，溶液全部溶解，產(chǎn)物3i以細顆粒(＜200um)的形式直接沉淀在微通道中，并流入收集瓶，產(chǎn)率為92%。然后，將3i與乙酸和鹽酸在0.1M溶液中混合，并在室溫下以60mL min−1的流速泵入微通道，停留時間48s，使SBF的產(chǎn)率提高到>99%。使用連續(xù)流動系統(tǒng)估算目標產(chǎn)品SBF的生產(chǎn)率，并確定理論生產(chǎn)率為123 g· h−1。
在康寧反應(yīng)器上將格氏反應(yīng)和付克反應(yīng)串聯(lián)起來，實現(xiàn)了SBF的端到端合成，反應(yīng)器中流出的反應(yīng)液直接旋蒸后即可得到粗產(chǎn)物，四氫呋喃的回收率達到了90%。此外后處理采用工業(yè)上常用的打漿技術(shù)，加入水打漿除去無機鹽，過濾即可得到最終產(chǎn)物，不僅操作簡單，而且整個過程綠色高效。
本研究報道了在室溫下使用微通道連續(xù)流工藝強化方法成功制備公斤級9-芳基-芴-9-醇，產(chǎn)率>99%。
連續(xù)流動工藝不僅在室溫下將9-芳基芴-9-醇的產(chǎn)率從45%提高到>99%，而且還將停留時間從15小時顯著縮短到36秒，同時實現(xiàn)了9-芳基-芴-9醇357 g·h−1的高產(chǎn)率。
開發(fā)的連續(xù)流工藝實現(xiàn)了1.9747 kg·kg−1的環(huán)境影響因子（E因子），在綠色、環(huán)保和成本效益高的條件下表現(xiàn)出強大的穩(wěn)健性和無放大效應(yīng)。
通過使用串聯(lián)格氏反應(yīng)和付克反應(yīng)在室溫下連續(xù)合成SBF，在連續(xù)流動中實現(xiàn)了123 g·h−1的產(chǎn)率。
這一創(chuàng)新為SBF衍生物提供了一條高效的綠色連續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)路線，對二芳基芴衍生物的商業(yè)應(yīng)用具有重要意義。
致謝：
該研究工作得到了國家自然科學基金項目 (22071112, 22275098 and 62288102)、南京郵電大學有機電子與信息顯示國家重點實驗室項目(GDX2022010005和GZR2022010011)資助，以及康寧反應(yīng)器技術(shù)中心（中國）伍辛軍博士、苗興亮工程師等人的售后支持。
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