摘 要
丙泊酚廣泛應(yīng)用于全身麻醉以及誘導(dǎo)和維持麻醉。由于其起效快、作用時(shí)間短、副作用小及適用范圍廣的特性，丙泊酚在臨床手術(shù)中得到了廣泛使用。在疫情中曾發(fā)揮過(guò)巨大的作用。
法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心（CNRS）的Thomas Poisson教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種連續(xù)流動(dòng)過(guò)程用于合成丙泊酚，請(qǐng)和小編一起看看作者如何通過(guò)兩步連續(xù)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)丙泊酚的安全高效合成。
文末有答題抽獎(jiǎng)活動(dòng)
方案1. 路線(xiàn)（a）：丙泊酚的初步合成。路線(xiàn)（b）：根據(jù)Pramanik的修改的丙泊酚
路線(xiàn)（a）：最初的丙泊酚合成工藝是在高溫高壓、Lewis酸條件下，通過(guò)苯酚與丙烯或異丙醇進(jìn)行F-C烷基化反應(yīng)，這導(dǎo)致了大量雜質(zhì)的產(chǎn)生。
路線(xiàn)（b）：為了解決雜質(zhì)問(wèn)題，研究人員通過(guò)改變初始原料和反應(yīng)條件，成功獲得了更高純度的丙泊酚。然而，這個(gè)過(guò)程在每個(gè)步驟中都需要進(jìn)行酸堿中和，這給工業(yè)生產(chǎn)中帶來(lái)很多弊端。
為了解決傳統(tǒng)工藝路線(xiàn)多次酸堿中和的問(wèn)題，作者采用了甲苯/水混合物（方案1b），通過(guò)消除酸-堿中和過(guò)程，從而簡(jiǎn)化了分離和純化步驟。
在丙泊酚的合成研究中，作者以4-羥基苯甲酸為起始物，通過(guò)Friedel–Crafts烷基化反應(yīng)引入兩個(gè)異丙基取代基。
要實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的連續(xù)化：
首先解決初始溶劑混合物的溶解度問(wèn)題；
設(shè)計(jì)了一種雙進(jìn)料（QA和QB）的PFA連續(xù)反應(yīng)器；
經(jīng)過(guò)預(yù)熱和流速的優(yōu)化，作者成功地以較高的產(chǎn)率（84%）得到了產(chǎn)品；
在擴(kuò)大反應(yīng)規(guī)模后，產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率均得到了保證。
表1. 在流動(dòng)系統(tǒng)中合成化合物2a
a 反應(yīng)器由PFA管（ID=1.6mm）、AFRTM Corning ®模塊泵，T型混合器，洗脫系統(tǒng)H2SO4/H2O(9:1).b 使用MeNO2作為內(nèi)標(biāo)的NMR產(chǎn)率. c分離收率d.200mmol/27.6g 規(guī)模 Q=流速。
在優(yōu)化4-羥基苯甲酸到化合物2的雙烷基化條件后，便開(kāi)始研究第二步脫羧反應(yīng)。
作者進(jìn)行重新設(shè)計(jì)以適應(yīng)連續(xù)體系，將無(wú)機(jī)堿切換成有機(jī)堿，常見(jiàn)的如TEA、DIPEA和TMEDA，并于不同溶劑體系中進(jìn)行研究（表2）。
表2 化合物2連續(xù)流動(dòng)脫羧成丙泊酚a
a 在加熱至T = 150°C的Vapourtec® R4和R2S設(shè)備中執(zhí)行，設(shè)備配備有一個(gè)銅反應(yīng)器（內(nèi)徑= 1 mm，反應(yīng)器容積 = 10 mL，Q = 56 µL·min−1，tR = 3 h）。b 使用MeNO2作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的核磁共振產(chǎn)率。c 在甲苯/2-乙氧基乙醇（3:1）中為0.5M。d 在甲苯/2-乙氧基乙醇（1:1）中為0.5M。e 在DMF中為0.5M。f 在2-乙氧基乙醇中為0.5M。g 在2-丁氧基乙醇中為0.5M，以流速Q(mào) = 334 µL·min−1在200°C下執(zhí)行，tR = 0.5 h。
在脫羧反應(yīng)的合成過(guò)程中，作者設(shè)計(jì)了一個(gè)單股進(jìn)料的連續(xù)流裝置：
通過(guò)優(yōu)化溶劑和反應(yīng)條件，成功提高了產(chǎn)率并縮短了反應(yīng)時(shí)間；
采用經(jīng)濟(jì)有效的TEA作為堿，并在200°C的條件下，在200°C下只需0.5小時(shí)反應(yīng)就能得到69%的產(chǎn)率；
對(duì)比傳統(tǒng)反應(yīng)條件150°C下3小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間，連續(xù)流工藝更具吸引力。
這表明，在流動(dòng)反應(yīng)條件下，產(chǎn)率和反應(yīng)時(shí)間是影響生產(chǎn)效率的重要因素。
通過(guò)氣相色譜分析丙泊酚的純度結(jié)果顯示，即使在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下，原始混合物的純度已經(jīng)非常高。
圖1. 脫羧步驟粗混合物的氣相色譜圖 (表2，條目11). 異丙酚：tR=13.643min,在2-丁氧基乙醇存在下（tR=6.095min 和6.913min）
本研究首次報(bào)道了連續(xù)流合成丙泊酚的策略。
高效連續(xù)流合成：在70min內(nèi)完成兩步反應(yīng)，總產(chǎn)率為58%，接近批量反應(yīng)的64%，且最終產(chǎn)品純度優(yōu)良；
連續(xù)流合成方法比傳統(tǒng)的分批合成方法更安全、高效，并且適合規(guī)?；a(chǎn)；
作者改進(jìn)了丙泊酚合成過(guò)程中的酸堿中和問(wèn)題，通過(guò)使用連續(xù)流反應(yīng)器和溫和的酸堿中和方法，成功降低了操作人員接觸濃硫酸的風(fēng)險(xiǎn)，并提高了過(guò)程的安全性和實(shí)用性；
連續(xù)流工藝改善了脫羧反應(yīng)的熱傳遞效率，使得反應(yīng)時(shí)間縮短到30分鐘，進(jìn)一步提高了合成的效率和速度；
這項(xiàng)研究為將這種合成方法從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模擴(kuò)展到高產(chǎn)量連續(xù)流生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)，具有非常好的應(yīng)用前景。
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