摘 要
連續(xù)流合成是快速發(fā)展的一門技術(shù)。它不僅改變了化學(xué)的合成方式，也改變了化學(xué)工業(yè)生產(chǎn)的方法。
西班牙馬德里圣巴勃羅-CEU大學(xué)的藥學(xué)院化學(xué)與生物化學(xué)系Gema Domínguez教授團隊，憑著多年連續(xù)流化學(xué)的經(jīng)驗，匯總了從三元環(huán)到六元環(huán)，環(huán)加成反應(yīng)在連續(xù)流技術(shù)體系下的最新研究進展。
1.1
環(huán)丙烷的合成
[2+1]環(huán)加成反應(yīng)的傳統(tǒng)合成方法通過形成卡賓或者葉立德，與烯烴[2+1]環(huán)加成獲得。使用連續(xù)流技術(shù)，可以更安全的生成卡賓，并且生成的卡賓可以快速的和烯烴反應(yīng)。
安全高效放大：Kappe團隊創(chuàng)新連續(xù)流工藝，于管中管反應(yīng)器內(nèi)高效生成重氮甲烷，隨即與外管烯烴催化劑溶液反應(yīng)，直接制得環(huán)丙烷衍生物（59%收率）。
圖1：用于無水重氮甲烷合成的管式反應(yīng)器
此技術(shù)不僅提升安全性，還實現(xiàn)了干燥重氮甲烷在實驗室的安全放大應(yīng)用，凸顯連續(xù)流技術(shù)的高效與安全優(yōu)勢。
反應(yīng)停留時間短，綠色環(huán)保，易于放大：Charrete團隊利用連續(xù)流技術(shù)，從TMSCF3和NaI快速生成二氟卡賓，與烯烴/炔烴反應(yīng)生成三元環(huán)。反應(yīng)僅需10分鐘，產(chǎn)率高達1 mmol/min。
圖2：二氟環(huán)丙烷和二氟環(huán)丙烯的合成
相比釜式工藝，連續(xù)流顯著縮短反應(yīng)時間，減少試劑用量，更易于放大反應(yīng)規(guī)模。
1.2
環(huán)氧化合物
環(huán)氧乙烷通常使用氧化物氧化烯烴獲得，如使用有機過氧酸、空氣氧化、次氯酸鹽、二惡烷或者過氧化氫。
高選擇性：Mukaiyama環(huán)氧化是一個非常溫和和的選擇性過程，它使用分子氧作為氧化劑，可以在有或沒有過渡金屬的情況下進行。
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alt="" />圖3. Mukaiyama環(huán)氧化
實驗案例使用分段流反應(yīng)器評估不同的金屬催化劑和催化劑負載量。使用2-乙基己醛作為共還原劑，100ppm Mn（II）作為催化劑和5bar的氧氣，在5min內(nèi)獲得了高選擇性（>99%）的將順式環(huán)辛烯完全轉(zhuǎn)化為環(huán)辛烯環(huán)氧化物。
2.1
光化學(xué)[2+2]環(huán)加成
[2+2]光催化環(huán)加成是獲得碳環(huán)產(chǎn)物常用的環(huán)加成反應(yīng)之一，也是常用的光化學(xué)反應(yīng)。它涉及兩個烯烴，其中一種需要被紫外線（UV）或可見光激發(fā)。在過去的十年中，由于流動光化學(xué)的發(fā)展，它取得了非常大的突破。
圖4. 在玻璃微通道反應(yīng)器中進行[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物
釜式8%收率：最早的例子之一是由Ryu的團隊報道的。環(huán)己烯酮與乙酸乙烯酯在光照下反應(yīng)以88%的高收率獲得了[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物，而在釜式條件下只能獲得8%的收率。
連續(xù)流光化學(xué)快速篩選：乙烯氣體是制備簡單環(huán)丁烷的常見底物，連續(xù)流技術(shù)在處理氣液反應(yīng)有優(yōu)勢。
圖5. 乙烯與檸檬酸酐的[2+2]光環(huán)加成反應(yīng)
Kappe課題組使用康寧光化學(xué)微通道反應(yīng)器，進行乙烯與檸檬酸酐在不同的光敏劑下反應(yīng)，康寧光化學(xué)反應(yīng)器具備多種波長以及功率的選擇，可以對不同的反應(yīng)條件進行快速篩選，最終在10小時內(nèi)以96%的收率獲得了101.3g的環(huán)丁烷。
2.2
非光催化[2+2]環(huán)加成反應(yīng)
[2+2]環(huán)加成反應(yīng)不常見的是烯酮和烯烴之間的熱促反應(yīng)，或者由強酸催化的甲硅烯醇醚與烯烴的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)。
適用于不穩(wěn)定體系：使用連續(xù)流技術(shù)在室溫下由超強酸三氟甲酰亞胺(Tf2NH)催化的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的例子。
圖6. 酸催化的環(huán)加成
微反應(yīng)器由于其性能優(yōu)勢可以允許不穩(wěn)定的加硅烯醇醚和丙烯酸酯反應(yīng)，由于起始物料和產(chǎn)物在強酸條件下不穩(wěn)定，所以在釜式條件下很難成功。釜式條件下需要在-78℃下實現(xiàn)而微通道可以在室溫下成功獲得。
2.3
β-內(nèi)酰胺：Staudinger合成
合成β-內(nèi)酰胺環(huán)常用的方法是Staudinger合成，它是由亞胺和烯酮之間[2+2]環(huán)加成反應(yīng)生成。
安全易擴展：通過將α-溴代酰鹵通過活性鋅粉和玻璃珠填充的填充床反應(yīng)器，連續(xù)生產(chǎn)烯酮，烯酮形成后，使用在線紅外光譜儀進行分析。
圖6. Staudinger合成法在鋅填充床反應(yīng)器中生成烯酮
使用另一個泵加入亞胺，連續(xù)生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺，使用該連續(xù)生產(chǎn)方式可以以97%的收率制備烯酮。由于烯酮具有高反應(yīng)活性和毒性，使用連續(xù)流技術(shù)可以更安全以及更容易的擴大生產(chǎn)規(guī)模。
2.4
Paternó-Büchi反應(yīng)
aternó-Büchi反應(yīng)是電子激發(fā)的羰基化合物和烯烴之間的[2+2]光催化環(huán)加成反應(yīng)生成氧雜環(huán)丁烷。
高收率：Booker-Milburn團隊報告了一種使用化催化環(huán)加成方法制備細胞毒性的內(nèi)酯(+)-呋喃妥酮。
圖7. Paternó-Büchi反應(yīng)合成(+)-呋喃妥酮組合圖示
使用三層FEP連續(xù)流反應(yīng)器和400W中壓燈，運行83小時中以97%的分離收率形成超過40g的異構(gòu)體混合物，而使用釜式生產(chǎn)需要高度稀釋的情況下才能獲得93%的收率。
Gema Domínguez教授團隊匯總了連續(xù)流反應(yīng)器技術(shù)研究領(lǐng)域的最新進展，特別是在三元環(huán)到四元環(huán)環(huán)加成反應(yīng)中的應(yīng)用：
環(huán)加成挑戰(zhàn)：
環(huán)加成是一種構(gòu)建碳環(huán)和雜環(huán)的常用方法，但是由于使用了危險的試劑以及氣體參與或產(chǎn)生，使得該反應(yīng)往往收率較低難以放大。
連續(xù)流技術(shù)優(yōu)勢：
在連續(xù)流技術(shù)的優(yōu)勢助力下環(huán)加成反應(yīng)的性能得到了顯著提升：
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