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事實上，這種“分子膠”其實是一種被稱為SHP099的抑制劑，它具有一個變構作用機制，它通過該機制在一個自抑制的構形中使SHP2穩(wěn)定。SHP099還能抑制RAS-ERK信號作用，從而在人類癌細胞系中和小鼠腫瘤異種移植模型中抑制由RTK驅(qū)動的癌細胞擴增。 

1.為什么是SHP2？

磷酸酶作為一種在多種細胞信號通路中發(fā)揮重要作用的蛋白，幾十年來，科學家們在磷酸酶上已經(jīng)花費了無數(shù)時間，卻難以開發(fā)出以它們?yōu)榘袠说乃幬?。其中SHP2（蛋白酪氨酸磷酸酶2）在許多癌癥中都有涉及.

SHP2的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2，它與乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌，以及其他多種癌癥類型密切相關。SHP2一般由EGFR、 FGFR2、 HER2 和ALK等酪氨酸激酶受體所驅(qū)動。這樣的酪氨酸激酶受體有30%在人類的癌癥細胞系中被改變。它們活化調(diào)節(jié)細胞生長和分化的MAPK分析信號途徑。

SHP2的重要性在一個大型的基因敲除實驗中被發(fā)現(xiàn)。在一個或多個酪氨酸激酶受體有改變的細胞中SHP2的降低讓癌細胞幾乎“殘廢”，也就是說癌細胞的生存依賴于SHP2。

2.SHP2“分子膠”--SHP099的發(fā)現(xiàn)

PascalFortin：“我們的研究受益于SHP2就像一個鉸鏈一樣工作。當它打開時才有活性，并且我們能夠?qū)⑵浔３株P閉。”所以研究團隊開始將目光投向SHP2不同的構象，琢磨它的鉸鏈結構。

很快，研究團隊意識到，活性位點只有在蛋白質(zhì)被打開時才暴露出來。那么，是不是保持這個蛋白關閉就能讓它沉默呢？于是他們設計了一個非常規(guī)的、多步驟的化學篩選來尋找候選物。而正是這樣，導致了SHP2“分子膠”的發(fā)現(xiàn)。

通過晶體學和遺傳突變實驗，科學家們發(fā)現(xiàn)了一個化合物能夠填補蛋白質(zhì)靠近鉸鏈處的一個孔，像膠水一樣把所有東西“粘”起來。他們又將這種有類似藥物特性的“分子膠”運用到包含酪氨酸激酶受體改變的人類腫瘤的模式小鼠身上，實驗證明，癌細胞zui終消失了。

SHP099具有一個變構作用機制，它通過該機制在一個自抑制的構形中使SHP2穩(wěn)定。SHP099還能抑制RAS-ERK信號作用，從而在人類癌細胞系中和小鼠腫瘤異種移植模型中抑制由RTK驅(qū)動的癌細胞擴增。