中山大學附屬孫逸仙紀念醫(yī)院Liang ping Su于2023年1月11日發(fā)表在Science translational medicine（19.319/Q1）上題為“Targeting Src reactivates pyroptosis to reverse chemoresistance in lung and pancreatic cancer models"的文章，即體內外研究中，通過細胞系、類器官、CDX模型，發(fā)現(xiàn)靶向Src可重新激活腫瘤細胞焦亡逆轉肺和胰腺癌癥模型的化療耐藥性。
研究項目背景：
胰腺癌和肺癌在治療過程中經常對化療誘導的細胞凋亡產生耐藥性，這表明靶向非凋亡相關通路，如焦亡，可能是一種替代的癌癥治療策略。文章證明β5-integrin通過ASAH2驅動的鞘脂代謝重編程抑制化療誘導的典型焦亡，從而賦予癌癥化療耐藥。臨床上，高β5-integrin表達與癌癥患者預后差和化療反應相關。機制上，蛋白質組學和脂質組學分析表明，β5-integrin通過Src信號通路轉錄激活STAT3信號，上調鞘脂代謝酶神經酰胺酶（ASAH2）的表達，從而降低代謝物神經酰胺濃度從而阻止化療誘導的典型焦亡。利用癌細胞系、患者來源的腫瘤類器官、CDX模型， 發(fā)現(xiàn)Src或神經酰胺酶抑制劑通過在體外和體內重新激活焦亡，可以挽救化療耐藥的胰腺癌和肺癌細胞對化療的反應。
研究路線圖：
研究結果：
1、TCGA數(shù)據(jù)庫等分析發(fā)現(xiàn) β5-integrin高表達時，多種癌癥相關患者的化療反應和預后都比較差；
2、高劑量但不是低劑量的化療藥物處理可以在化療敏感癌細胞中誘導焦亡；
3、β5-integrin通過Src-STAT3信號通路上調ASAH2表達以調節(jié)胰腺癌和肺癌腫瘤發(fā)生與化療耐藥；
4、β5-integrin-p-Src-p-STAT3-ASAH2驅動鞘脂代謝重編程；
抑制化療誘導焦亡，同時通過神經酰胺酶抑制劑（B13）和Src抑制劑（達沙替尼）處理，逆轉錄了吉西他濱耐藥
總而言之，作者除了應用傳統(tǒng)的細胞系模型和CDX模型外，通過增加類器官模型來進行通路研究驗證，增加了文章的亮點。類器官模型更接近真實世界的體內狀態(tài)，這對腫瘤的研究提供了更加優(yōu)秀的模型，為相關腫瘤疾病的臨床治療提供了新的思路。
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