藥品穩(wěn)定性考察對于藥品生產(chǎn)企業(yè)中非研發(fā)人員來說，我們應當如何認識、理解藥品穩(wěn)定性問題？

一、藥品商業(yè)批生產(chǎn)階段，穩(wěn)定性分析的目的和工作內(nèi)容是什么？

對于非研發(fā)人員的我們來說，在我們手中生產(chǎn)的，和我們面對的是商業(yè)批藥品，它們的有效期已經(jīng)有了，是不能隨意改變的，如要改變，則需要上報藥監(jiān)局批準才可以的。（比如，4、5年前，我們的頭孢拉定顆粒，原有效期是3年，但發(fā)現(xiàn)，含量在2年多時，就低于下限90%了，所以，經(jīng)報備后縮短為現(xiàn)在的2年。）

1、商業(yè)批生產(chǎn)階段，我們做穩(wěn)定性分析的目的是什么？

1.1、對已有的有效期，是否適合，進行校驗，以規(guī)避風險；如上面的“頭孢拉定顆粒”例子。

1.2、對穩(wěn)定性很好的藥品，可考慮延長其有效期，以提高企業(yè)經(jīng)濟效益和質(zhì)量聲譽；

1.3、在缺少研發(fā)階段穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和資料的情況下，建立每個藥品的基礎“穩(wěn)定性”圖譜；

1.4、為商業(yè)批生產(chǎn)過程中，變更原輔料品種或增加供應商，提供可比較標準和數(shù)據(jù)，以便備案；

1.5、為商業(yè)批生產(chǎn)過程中，出現(xiàn)中等及以上級偏差時，評估其對偏差批質(zhì)量的影響程度，是否可以放行；

1.6、為商業(yè)批生產(chǎn)管理中，研究分析產(chǎn)品批次之間，是否穩(wěn)定，是否有顯著性差異，是對工藝驗證，再驗證，以及持續(xù)性工藝驗證，對產(chǎn)品是否穩(wěn)定，是否受控，的延續(xù)和深入；更是證明的方法；

注：2010版GMP　第231條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。

2、商業(yè)批生產(chǎn)階段，我們做穩(wěn)定性分析的工作內(nèi)容有哪些？

2.1、根據(jù)GMP要求，每年每個品種，至少留一批，做持續(xù)性穩(wěn)定性考察；

2.2、考察方案（GMP害人的地方，一提的方案，馬上讓人產(chǎn)生“八股”的情緒，其實，也就是干這個活必須要考慮的幾個方面問題，考慮不到，就可能得不到科學合理的結(jié)果，當然這個結(jié)果或許是預期的，或許是不想要的，處理起來很麻煩的）至少要涵蓋８方面內(nèi)容：

1、每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；

2、相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；

3、檢驗方法依據(jù)；

4、合格標準；

5、容器密封系統(tǒng)的描述；

6、試驗間隔時間（測試時間點）；

7、貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件）；（比如我們現(xiàn)在碰到的“陰涼”貯存產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性試驗目前是放在陰涼留樣室內(nèi)，而不是藥典要求的標準條件問題。）

8、檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標準所包含的項目，應當說明理由。

2.3、定性數(shù)據(jù)出來后，進行分析與評估，以判定，相應產(chǎn)品有效期是否適合，質(zhì)量是否持續(xù)穩(wěn)定；相應的質(zhì)量標準或工藝是否需要變更調(diào)整。

藥品穩(wěn)定性考察

二、穩(wěn)定性分析的法規(guī)依據(jù)有哪些？

1、《中國藥典》四部 2015年版（9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則）

2、2010年版GMP（第10章　第3節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察）

3、《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》2015年2月5日

4、《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》2008年

5、ICH?。?Ａ、?。?Ｂ、　Ｑ1Ｃ、?。?Ｄ、　Ｑ1Ｅ

以上標準中第3項是zui近的，要求與ICH很相近，同時，也能反映國家局的指導方向與思路。

三、穩(wěn)定性分析的工具有哪些？

1、EXCEL (散點圖/趨勢線；數(shù)據(jù)分析/回歸；數(shù)據(jù)分析/方差分析；)

2、MINITAB 17 (回歸/穩(wěn)定性研究；回歸/回歸/擬合回歸模型；協(xié)助/能力分析；)

四、穩(wěn)定性分析的方法與步驟：

五、

穩(wěn)定性分析輸出數(shù)據(jù)的含義與討論：

2、當R-sq（擬合優(yōu)度、調(diào)整、預測）值小時，如何理解？怎么辦？

擬合優(yōu)度指標，是反映，經(jīng)回歸分析后，擬合所得的模型（回歸方程），能反映數(shù)據(jù)間差異的多少，如上例所示預測為26.98%，則說明該回歸方程，只能反映26.98%的數(shù)據(jù)差異情況，這樣，可能還有影響數(shù)據(jù)差異的因素沒有找到。

 如，目前困擾我們中藥清膏微生物問題，從持續(xù)的時間（108天）和數(shù)據(jù)量（75組）來講，已經(jīng)可以反映出一些問題，也能得到初步結(jié)論，如下圖所示：

A、需氧菌在低溫冷庫中貯存，隨著時間的延長，其數(shù)量是下降的；

B、 商業(yè)批次之間是呈顯著性差異的，說明批生產(chǎn)過程控制不穩(wěn)定，存在異常原因；藥品穩(wěn)定性考察