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內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌的細(xì)胞外壁層上的*結(jié)構(gòu)，又名脂多糖（LPS）。LPS成分進(jìn)入人體血液后，內(nèi)毒素聚集于血液中，超過機(jī)體系統(tǒng)的清除能力，會導(dǎo)致內(nèi)毒素毒性效應(yīng)，即熱原反應(yīng)，包括發(fā)熱、腹瀉、嘔吐，以及致命的內(nèi)毒素休克。

由于內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌死亡或粘附與其他細(xì)菌時細(xì)胞壁破碎或溶解所產(chǎn)生的，其本身又具有耐熱性和穩(wěn)定性，通過高壓蒸汽處理也不能使內(nèi)毒素滅活，因此內(nèi)毒素在各種溶液中及接觸水溶液的器壁上都是存在的。

而在制藥行業(yè)，特別是注射用藥，對細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行可靠和有效的檢測是重要環(huán)節(jié)。標(biāo)記為無熱原或無菌的注射或植入產(chǎn)品必須進(jìn)行內(nèi)毒素檢測放行。許多原材料檢查也必須進(jìn)行內(nèi)毒素檢測方能用于GMP生產(chǎn)，以達(dá)到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量要求。

重組C因子檢測內(nèi)毒素性和適應(yīng)性

在醫(yī)學(xué)上，鱟的珍貴藍(lán)色血液價值極大鱟的血液含有一種特殊的免疫細(xì)胞——“阿米巴樣細(xì)胞"。這種細(xì)胞對細(xì)菌非常敏感，遇到含有使人發(fā)熱、休克甚至死亡的細(xì)菌類毒素會立即凝固或者變色，科學(xué)家們根據(jù)這種特性研究制造出了鱟試劑，使其成為了世界醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域檢測細(xì)菌內(nèi)毒素的標(biāo)準(zhǔn)方法，并逐步被收載于藥典。根據(jù)鱟血來源不同，一般分為LAL（美洲鱟試劑）/TAL（東方鱟鱟試劑）。

隨著我們對鱟試劑的需求越來越多，而鱟試劑的生產(chǎn)原料鱟和鱟血卻越來越少。與此同時鱟試劑還存在除了能與內(nèi)毒素反應(yīng)外，還會與(1-3)-β-D-葡聚糖反應(yīng)，造成假陽性結(jié)果，存在非特異性干擾，以及批次穩(wěn)定性問題。為了實現(xiàn)細(xì)菌內(nèi)毒素檢測的可持續(xù)發(fā)展，科學(xué)家進(jìn)行了微量化以及替代方法的研究。

根據(jù)鱟試驗反應(yīng)原理，目前行業(yè)內(nèi)已經(jīng)建立了四種主要的細(xì)菌內(nèi)毒素檢測方法：凝膠法、濁度法、顯色法和重組C因子（rFC法），并在非腸道藥物和注射器械生產(chǎn)過程控制和產(chǎn)品放行質(zhì)控檢測中有著重要的應(yīng)用。

濁度法、顯色法和重組C因子法是定量方法，凝膠法為定性或者半定量方法。濁度法、顯色法和凝膠法依賴于鱟血，隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，出于對鱟資源的保護(hù)，重組C因子法更具有適用性。

C因子是鱟試劑中對細(xì)菌內(nèi)毒素敏感的蛋白，能夠選擇性識別內(nèi)毒素。重組C因子是一種人工合成的C因子，它被細(xì)菌內(nèi)毒素活化后，可與熒光底物作用產(chǎn)生與內(nèi)毒素濃度成比例的熒光信號。

2003年，Jeak Ling Ding等酵母重組表達(dá)C因子，Lonza公司得到了該生產(chǎn)工藝的授權(quán)，并商業(yè)化了產(chǎn)品PyroGene重組C因子內(nèi)毒素檢測試劑盒，用于鱟試劑內(nèi)毒素檢測方法的有力補(bǔ)充。此外，半個世紀(jì)以來，Lonza擁有包括細(xì)菌內(nèi)毒素檢測試劑盒、內(nèi)毒素檢測軟件、全自動內(nèi)毒素檢測儀器在內(nèi)的一站式解決方案，符合FDA 21 CFR part 11和歐盟EU GMP 附錄11法規(guī)要求，以服務(wù)于各類細(xì)胞制劑生產(chǎn)企業(yè)、制藥企業(yè)質(zhì)控部門，可植入醫(yī)療設(shè)備和透析樣品質(zhì)控以及科研院所等相關(guān)機(jī)構(gòu)，其服務(wù)對象覆蓋70%的制藥企業(yè)，已用于國外藥物的放行，滿足出口型制藥企業(yè)的規(guī)?；療嵩瓬y定需求。

重組C因子內(nèi)毒素檢測法具有更高的特異性，更好的專屬性、精密度、度、線性范圍及定量限，是目前鱟試劑內(nèi)毒素檢測方法的改良方法。重組C因子不依賴動物源性成分，提供更高的供應(yīng)安全性，重組表達(dá)生產(chǎn)，產(chǎn)品批間一致性良好，終點熒光測定，與其他定量鱟試劑方法相當(dāng)。

此外，由于內(nèi)毒素特異性，重組技術(shù)消除了鱟試劑中β-1,3-葡聚糖對檢測結(jié)果的干擾，避免潛在假陽性的產(chǎn)生。由于重組C因子可替代傳統(tǒng)鱟試劑的優(yōu)勢，重組C因子被逐步推廣。

目前，重組C因子已得到各國法規(guī)的認(rèn)可，各國藥典相繼引入重組c因子。其中歐洲藥典明確表明重組c因子可用于內(nèi)毒素檢測，并正式寫入2.6.32章節(jié)，美國和日本藥典均已將重組c因子引入至對應(yīng)指導(dǎo)原則章節(jié)。中國藥典2020版也在“<9251>細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法指導(dǎo)原則"中正式體現(xiàn)。

近期，Lonza應(yīng)美國藥典 (USP)的請求研發(fā)了一組數(shù)據(jù)集，用于美國藥典正式納入重組C因子內(nèi)毒素檢測法的數(shù)據(jù)需求。

本期醫(yī)直播課堂邀請到Lonza全球Allen L. Burgenson，將在2022年04月19日（星期二）19:30-20:30上線一場主題為“不同內(nèi)毒素檢測方法在四種典型非腸道藥物中的測定比較"的線上直播課程，全球Allen L. Burgenson將向中國聽眾分享這些數(shù)據(jù)。

直播課堂

直播題目：不同內(nèi)毒素檢測方法在四種典型非腸道藥物中的測定比較

直播時間：2022年04月19日 19:30到20:30

課程主題：

? 是否可以使用 LAL 和重組方法檢測來自本土細(xì)菌的內(nèi)毒素？

?carbon bed處理后的水樣品中是否存在葡聚糖？

? 如何使用 LAL 和重組方法測量終產(chǎn)品中的內(nèi)毒素

? 濁度法、顯色法、重組rFC法之間的異同點

中英雙語PPT，問答環(huán)節(jié)有翻譯，內(nèi)容精彩，歡迎報名參加！