過程監(jiān)測創(chuàng)新技術(shù)

附錄1 - 在污染控制策略中

需要考慮哪些關(guān)鍵領(lǐng)域？

■ 人員

■ 公用工程

■ 過程

■ 設(shè)施

■ 設(shè)備

■ 材料

每一個CCS都從質(zhì)量文化開始

微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素、

TOC和電導(dǎo)率快速檢測

傳統(tǒng)微生物檢測方法，如微生物限度和無菌檢測需要數(shù)天甚至數(shù)周才能獲得結(jié)果。這些檢測不僅會延遲生產(chǎn)，而且還不能提供實時信息，從而無法做出當(dāng)前決策。為了加快這些檢測的速度，制藥企業(yè)應(yīng)考慮實施RMM，以獲得可操作性的結(jié)果，并用于監(jiān)測整個設(shè)施和生產(chǎn)過程。附錄1指出：“制藥企業(yè)應(yīng)考慮采用適當(dāng)?shù)奶娲O(jiān)測系統(tǒng)，例如快速微生物檢測方法，以加快檢測微生物污染問題并降低產(chǎn)品風(fēng)險。"

特別是，制藥企業(yè)應(yīng)考慮RMM，其中微生物檢測結(jié)果可以與平板計數(shù)相關(guān)聯(lián)，否則所獲得的信息或數(shù)據(jù)可能不具有可操作性。例如，與傳統(tǒng)方法相比，用于微生物檢測的高通量流式細(xì)胞術(shù)可以提供快速微生物檢測結(jié)果——如Sievers^® Soleil快速微生物檢測儀，并且還可以將其與平板計數(shù)相關(guān)聯(lián)。這允許用戶對可能與CCS許多要素相關(guān)的數(shù)據(jù)做出可操作性決策，如設(shè)施、環(huán)境監(jiān)測（EM，environmental monitoring）、人員、水系統(tǒng)、設(shè)備、清潔驗證、最終產(chǎn)品、材料等。RMM有助于實現(xiàn)材料或包裝在生產(chǎn)過程中更快的周轉(zhuǎn)時間，從而可以更快地將這些材料和包裝放行到生產(chǎn)過程中。

相反，當(dāng)采用自動熒光裝置或另一種方法進行測量時，信息可能不與平板計數(shù)關(guān)聯(lián)，從而限制了檢測方法的價值以及進行可操作性決策的能力。當(dāng)RMM關(guān)聯(lián)到平板計數(shù)時，在CCS中采用這些方法將被簡化，替代方法的驗證將增強采用PAT的信心，以縮短獲得檢測結(jié)果的時間并提高正常運行時間。

與微生物限度檢測類似，細(xì)菌內(nèi)毒素污染在任何制藥企業(yè)都存在高風(fēng)險，應(yīng)盡可能對其密切監(jiān)測。然而，近40年來，細(xì)菌內(nèi)毒素污染藥典檢測沒有太大創(chuàng)新，而傳統(tǒng)方法又容易出錯。現(xiàn)在，隨著向心微流體技術(shù)的進步，能快速、簡單地設(shè)置細(xì)菌內(nèi)毒素檢測試驗，與傳統(tǒng)方法相比，能快速提供檢測結(jié)果。因此，在附錄1中討論的許多領(lǐng)域中（人員、設(shè)施、公用工程、設(shè)備、清潔驗證、過程、材料等），微生物污染檢測得以加快，同時風(fēng)險也降低。

目前，新技術(shù)比以往任何時候都得以被廣泛接受，用于代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法，尤其是當(dāng)新技術(shù)提供更快、更易于操作的藥典檢測時。細(xì)菌內(nèi)毒素檢測和向心微流體技術(shù)就屬于這種情況，可以提供更快速、更簡單的合規(guī)性檢測。熟悉傳統(tǒng)細(xì)菌內(nèi)毒素檢測方法的人都很清楚96孔板和凝膠法測定是多么耗時。這些方法還需要由訓(xùn)練有素的分析人員來完成，并且容易出錯，即使非常合格的技術(shù)人員也是如此。

旁線細(xì)菌內(nèi)毒素檢測對于清潔驗證、過程監(jiān)測或?qū)崟r檢測非常有價值，但是對于這些應(yīng)用，必須擁有易于使用且對分析人員而言培訓(xùn)要求的檢測系統(tǒng)。通過使用微流體技術(shù)的Sievers^® Eclipse細(xì)菌內(nèi)毒素檢測儀，在進行藥典分析時，分析人員技能要求被降低，設(shè)置時間減少，但獲得檢測結(jié)果的時間被加快。制藥企業(yè)可以使高技能分析人員從事分析優(yōu)化工作或從事可以提供更大價值的其它分析工作。通過使用創(chuàng)新向心微流體技術(shù)來簡化細(xì)菌內(nèi)毒素檢測，檢測可作為CCS的一部分輕松進行。Sievers Eclipse提供了細(xì)菌內(nèi)毒素藥典檢測方法，不需要訓(xùn)練有素的微生物學(xué)專業(yè)分析人員，并大大減少所需的移液步驟，從而使制藥企業(yè)更快、更便捷地獲得檢測結(jié)果。

微流體技術(shù)也有助于實現(xiàn)可持續(xù)性發(fā)展目標(biāo)。與傳統(tǒng)96孔板和凝膠法檢測相比，在Sievers Eclipse中使用向心微流體，鱟試劑的使用減少了90%。當(dāng)制藥企業(yè)尋求技術(shù)以為其CCS和可持續(xù)性發(fā)展目標(biāo)提供支持時，應(yīng)考慮采用向心微流體技術(shù)，以更快、更便捷地進行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測，從而節(jié)省資源。

附錄1指出，注射用水（WFI）系統(tǒng)“應(yīng)包括連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)，如TOC和電導(dǎo)率，因為與離散取樣相比，這些系統(tǒng)可以更好地反映整體系統(tǒng)性能。"最終，連續(xù)監(jiān)測將為水系統(tǒng)可能受到的潛在污染水平提供更好的衡量標(biāo)準(zhǔn)。實施諸如TOC和電導(dǎo)率實時檢測、采用微流體技術(shù)來旁線評估細(xì)菌內(nèi)毒素或采用快速微生物檢測方法來進行微生物限度檢測成為在水進入上游生產(chǎn)過程前對污染進行檢測的關(guān)鍵。這些檢測方法最終會降低獲得結(jié)果的時間，并優(yōu)化整體的正常生產(chǎn)運行時間。

Sievers團隊為Sievers^® M500分析儀和實時放行檢測驗證提供支持，使制藥企業(yè)在其工廠中成功實施RTRT。當(dāng)在工廠中采用任何新儀器時，都需要進行驗證。對于采用過程分析技術(shù)來實施RTRT，過程驗證是關(guān)鍵。從傳統(tǒng)的基于實驗室的檢測過渡到在線放行檢測，會存在固有風(fēng)險，這些風(fēng)險包括采用單一儀器來監(jiān)測整個設(shè)施或整個水系統(tǒng)。額外的檢測包括進行風(fēng)險評估，以評估哪些使用點可能對過程和產(chǎn)品最為重要。一旦確定后，制藥企業(yè)就必須了解其如何影響這些使用點的清潔度。以上為過程驗證步驟的單個示例，還有更多與整個過程驗證相關(guān)的示例。在Sievers分析儀團隊的驗證支持下，制藥企業(yè)會對其采用合規(guī)的實時檢測或監(jiān)測策略來增強其污染控制綜合措施充滿信心。

對清潔驗證樣品進行連續(xù)檢測，以確保在生產(chǎn)過程中使用的設(shè)備沒有殘留污染。TOC和電導(dǎo)率能夠全面反映產(chǎn)品攜帶的化學(xué)污染情況，但是制藥企業(yè)仍經(jīng)常在實驗室分析清潔驗證樣品，從而對設(shè)備放行造成延誤。對于TOC和電導(dǎo)率實驗室分析，在隔離樣品時也有可能引入人為誤差。

細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度檢測是降低清潔驗證程序風(fēng)險的重要組成部分，因為即使在清潔或消毒后，在設(shè)備上仍可能存在革蘭氏陰性細(xì)菌。然而，這些傳統(tǒng)的檢測方法需要更簡單、更快速，才能用于清潔驗證的旁線或過程監(jiān)測工具?，F(xiàn)在，通過采用向心微流體方法的Sievers細(xì)菌內(nèi)毒素檢測儀和快速微生物檢測方法的微生物限度檢測，制藥企業(yè)能夠使用易于使用并更快產(chǎn)生結(jié)果的儀器來降低與設(shè)備污染相關(guān)的風(fēng)險。通過配合使用Sievers TOC和電導(dǎo)率分析儀進行在線清潔驗證，制藥企業(yè)可以全面了解清潔過程，并能夠快速做出決策以地提高設(shè)備的正常運行時間和生產(chǎn)能力。

結(jié)論