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匹伐他汀鈣項目簡介

項目名稱：匹伐他汀鈣

 

結(jié)構(gòu)：

CAS：147526-32-7

原研劑型/規(guī)格：片劑， 2 mg，4 mg

適應(yīng)癥：高膽固醇血癥和家族性高膽固醇血癥

原研公司: 日本興和株式會社

項目前景：

據(jù)資料顯示，我國內(nèi)地成人血脂異常患病率已達19%，目前約有2.6億血脂異?；颊摺Ｐ难芗膊＜液笠唤淌谥赋?，血脂異常是冠心并心肌梗死、心臟猝死和缺血性腦卒中等心腦血管疾病的重要危險因素，導(dǎo)致全身動脈粥樣硬化加速，對身體造成隱匿、逐漸、進行性、全身性和器質(zhì)性的損害。降低膽固醇是調(diào)脂治療防治冠心病的首要目標，而目前普遍認可的降血脂藥物就是他汀類。由于他汀類藥物臨床療效較好，現(xiàn)已成為降脂藥的主力軍，占據(jù)降血脂藥物市場的60％以上。匹伐他汀鈣是第三代他汀類藥物，是目前國際臨床應(yīng)用中降血脂效果很好的他汀類藥物之一，具有超高效（1mg起效）、安全（不與其他常規(guī)藥物競爭代謝）等特點，具有良好的耐受性。

匹伐他汀鈣上市前后的大量數(shù)據(jù)證明，匹伐他汀是目前Only未見增加新發(fā)糖尿病的他汀類藥物。 這一點也恰恰是阿托伐他汀所不具備的優(yōu)勢，從臨床試驗看，導(dǎo)致高血糖和肝臟損害可能性更低。對于同樣屬于亞洲人種的中國人來講，應(yīng)用中小劑量的匹伐他汀，不但能夠輕松降低膽固醇達標，更為安全，不增加新發(fā)糖尿病，且成本更為合理。樂觀估計，新進入醫(yī)保目錄后，幾年內(nèi)匹伐他汀的銷售額會繼續(xù)以50%以上速度增長，按2022年匹伐他汀鈣占他汀類用藥的*為15%測算，則2022年匹伐他汀的市場規(guī)模有望達到近15億的市場規(guī)模，具有非常大的市場前景，吸引了制藥界的青睞。把相關(guān)合成工藝路線做到最佳化，更大幅度的降低API成本，使藥企產(chǎn)品更具有市場競爭力，已成為當前的首要任務(wù)。

項目工藝：

匹伐他汀鈣相關(guān)合成工藝路線有不少，但是，具有前景的工藝卻不多，下面列舉了兩類具有市場前景的申報路線：

第一類申報路線：現(xiàn)階段仿制藥研究的重點路線，合成出來的原料藥成本大幅地降低，是目前市場上具有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下：

 

 

相關(guān)工藝路線說明：

1.      片段A作為匹伐他汀鈣的母核起始物料部分，有多種類型的膦鹽，不同公司所用膦鹽各不相同，所關(guān)注的有關(guān)物質(zhì)也各不相同；

2.      B片段作為匹伐他汀鈣的側(cè)鏈起始物料部分，目前一般都是以手性醛為原料（目前市場上已經(jīng)商品化）。研究B片段時，所需關(guān)注的雜質(zhì)主要有四個，結(jié)構(gòu)如下：

 

 

3.        A+B經(jīng)Step 1反應(yīng)（一般是在堿性加熱條件下進行WHE反應(yīng)）得到產(chǎn)物C，相關(guān)雜質(zhì)有：三種E式異構(gòu)體雜質(zhì)，四種Z式異構(gòu)體雜質(zhì)，脫氟，氧化，環(huán)氧化以及光降解等雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)簡列如下：

 

 

 

  

    在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對映異構(gòu)體雜質(zhì)，雜質(zhì)I,III是本體的非對映異構(gòu)體雜質(zhì)。在Z式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)IIII是有必要研究的。還有脫氟雜質(zhì)（VIII），烯烴環(huán)氧雜質(zhì)（IX，基因毒性雜質(zhì)）以及光降解雜質(zhì)（X，XI）等。

4.        化合物C經(jīng)step 2反應(yīng)（一般是在酸性條件下進行脫丙酮叉反應(yīng)）得到產(chǎn)物D，此步驟一般是在酸性條件下進行的，兩個手性碳原子可能會消旋化，也有可能羥基會脫水，羥基被氧化以及光降解雜質(zhì)等，相關(guān)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)簡列如下：

 

 

在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對映異構(gòu)體雜質(zhì)，雜質(zhì)I,III是本體的非對映異構(gòu)體雜質(zhì)。雜質(zhì)IIII是本體的Z式異構(gòu)體雜質(zhì)。還有脫水雜質(zhì)（V），5-羥基被氧化的雜質(zhì)（VI），脫氟雜質(zhì)（VII），氮氧化雜質(zhì)（VIII，基因毒性）以及光降解雜質(zhì)（IX，X）等。

5.        化合物D經(jīng)step 3反應(yīng)（一般是在堿性條件下進行脫叔丁酯，然后鈉鹽轉(zhuǎn)鈣鹽的反應(yīng)）得到產(chǎn)物E（匹伐他汀鈣），相關(guān)的API和制劑（穩(wěn)定性考察實驗（酸，堿，氧化，高溫，濕度，光照等））雜質(zhì)簡列如下：

 

 

第二類申報路線：也是現(xiàn)階段仿制藥研究的重點路線，合成出來的原料藥成本也是大幅地降低，是目前市場上較具有潛力的工藝路線，需要生產(chǎn)商有低溫生產(chǎn)設(shè)備，大致的合成路線如下：

 

 

相關(guān)工藝路線說明：

1.      片段A作為匹伐他汀鈣的母核起始物料部分，目前一般都是以醛為原料。研究片段A起始物料時，相關(guān)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)簡列如下：

 

 

B片段作為匹伐他汀鈣的側(cè)鏈起始物料部分，目前一般都是以砜或膦為原料，砜片段居多（可以和瑞舒伐片段共用）。有多種類型的砜或膦，不同公司所用的砜或膦各不相同，有關(guān)雜質(zhì)也各不相同；

2.        A+B經(jīng)Step 1反應(yīng)（一般是在堿性低溫條件下進行WHE反應(yīng)）得到產(chǎn)物C，后面的Step 2和Step 3也與路線一相同，在此不再重復(fù)。

展望：在眾多的他汀類降血脂藥中，匹伐他汀鈣進入2017年國家醫(yī)保目錄中，今后將會是銷售額很有潛力的藥，是目前最小劑量的他汀類藥物，沒有之一。對于同樣屬于亞洲人種的中國人來講，應(yīng)用中小劑量的匹伐他汀，不但能夠輕松降低膽固醇達標，更為安全，不增加新發(fā)糖尿病，且成本更為合理。這就需要我們把仿制藥的工藝路線做到最佳，這樣可以大幅度地降低API成本，使產(chǎn)品更具有市場競爭力，掙取更多的利潤，得到豐厚的回報。

深圳市恒豐萬達醫(yī)藥科技有限公司可提供匹伐他汀鈣項目服務(wù)：

1.     可獨立（或者合作模式）完成兩條申報路線從小試工藝優(yōu)化到中試放大生產(chǎn)穩(wěn)定路線。已有內(nèi)控標準草案，物料質(zhì)量可控，原料藥質(zhì)量穩(wěn)定。

2.     可以提供兩條申報路線的起始物料片段及起始物料片段前身相關(guān)，中間體及API全套雜質(zhì)（兩條路線超過100個雜質(zhì)（現(xiàn)貨））。