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低血糖是一種常發(fā)生在糖尿病患者的治療過程中的副作用，較輕微時(shí)，會(huì)出現(xiàn)注意力不集中、出汗、心慌和視力變化等癥狀，可通過攝入碳水化合物解決，嚴(yán)重時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)失去知覺、昏迷等癥狀，危及生命。因此，在這些不可預(yù)見的低血糖緊急情況下，需要及時(shí)補(bǔ)充胰高血糖素。

采用安全、無痛無創(chuàng)的方式進(jìn)行藥物遞送是解決上訴問題的理想方案。其中，微針陣列貼片是主要的候選方式。微針貼片由具有多功能特性的材料構(gòu)成，其可以控制藥物擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)，實(shí)現(xiàn)按需給藥。

據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，近期，來自浙江大學(xué)顧臻團(tuán)隊(duì)的研究人員提出了一種結(jié)合3D打印技術(shù)和模具鑄造技術(shù)的新型制造技術(shù)，制備了具有葡萄糖響應(yīng)型胰高血糖素微針陣列貼片。該貼片可以預(yù)防胰高血糖素的物理和生物性失活，同時(shí)將有毒單體殘留物消除到安全水平。相關(guān)研究成果以“Shrinking Fabrication of a Glucose-Responsive Glucagon Microneedle Patch"為題發(fā)表于Advanced Science期刊。

具體而言，研究人員利用模具鑄造工藝首先生成具有確定的形狀和排列的相對(duì)較大的初步微針凝膠，然后進(jìn)行脫水以最終實(shí)現(xiàn)尺寸小型化（圖1A）。初始凝膠狀過程可對(duì)微針形狀、成型工藝和純化進(jìn)行輕松控制，而收縮步驟可確保保留小型化微針的形狀細(xì)節(jié)和機(jī)械強(qiáng)度。為了測量整個(gè)收縮制造過程中的結(jié)構(gòu)精度，使用商用3D打印機(jī)打印金字塔形微針框架，以復(fù)制PDMS模具。擴(kuò)大到“毫米級(jí)"模具只需移液和超聲處理即可快速澆注預(yù)冷聚合物溶液。純化后，將凝膠狀微針安裝在透明的聚碳酸酯薄膜上并進(jìn)行半密封以進(jìn)行緩慢脫水，直到微針基底與聚碳酸酯薄膜分離。在收縮過程中，由于聚碳酸酯薄膜的穩(wěn)定性，貼片的基部可以減少厚度，同時(shí)保持其原始尺寸和形狀。類似地，每個(gè)微針尖。端之間的中心距離保持不變，但微針尖。端本身在水平和垂直方向上收縮以獲得統(tǒng)一的預(yù)定義形狀（圖1B，C）。

圖1 葡萄糖響應(yīng)型胰高血糖素微針陣列貼片制備過程

而胰高血糖素遞送響應(yīng)于低葡萄糖水平的機(jī)制歸因于CPAM/APBA聚合物網(wǎng)絡(luò)的凈電荷從陽離子到中性的轉(zhuǎn)變（圖2A）。當(dāng)發(fā)生低血糖時(shí)，排斥性陽離子基質(zhì)可以促進(jìn)胰高血糖素的釋放，隨著血漿葡萄糖的增加，與APBA結(jié)合的葡萄糖分子數(shù)量的增加會(huì)導(dǎo)致更多的負(fù)電荷，以促進(jìn)靜電吸引（圖2B），從而限制過量的胰高血糖素釋放。

圖2 葡萄糖響應(yīng)型胰高血糖素遞送系統(tǒng)的機(jī)制和體外性能表征

此外，研究人員還通過注射胰島素以誘發(fā)胰高血糖素自動(dòng)釋放實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證了該貼片的有效性。最后，研究人員驗(yàn)證了該貼片的長效穩(wěn)定性，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在室溫下保存的微針貼片在給藥后顯示出更好的提升血糖效果，并觀察到微針貼片的穩(wěn)定效果至少為4周。

 圖3 葡萄糖響應(yīng)型胰高血糖素微針貼片的保護(hù)和保存評(píng)價(jià)