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 引言

藥物粉體是70-80%固體制劑以及部分液體制劑的基礎(chǔ)單元，藥物粉體加工成型的工藝性及產(chǎn)品質(zhì)量都受到藥物粉體性質(zhì)的影響和制約，無論在分散、填充、混合等過程中，還是在配方、過程設(shè)計(jì)與量產(chǎn)中，藥物粉體性質(zhì)都與產(chǎn)品質(zhì)量、性能和工藝等息息相關(guān)，直接決定藥物的終療效。

藥物粉體的比表面積就是備受關(guān)注的顆粒性質(zhì)之一。藥物粉體的比表面積直接影響其顆粒粒徑、溶解度和溶出度等性質(zhì)，在一定條件下，同等重量藥物粉體的比表面積越大顆粒粒徑則越小，溶解和溶出速度也相應(yīng)加快，通過對(duì)藥物粉體比表面積的控制，還可使其達(dá)到很好的均勻度和流動(dòng)性，保證藥物含量分布均勻。Radha R. Vippagunta等人曾進(jìn)行了三種原料藥API無定形含量、比表面積、流動(dòng)性與輥壓成型的相關(guān)性研究 [1]。實(shí)驗(yàn)均采用相同組分但不同批次的API進(jìn)行無定形含量、比表面積、流動(dòng)性和輥壓測(cè)試，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：隨著API無定形含量增大，其比表面積增大，而藥物粉體的流動(dòng)性和輥壓成型的片劑質(zhì)量卻相應(yīng)變差；當(dāng)無定形含量增大到一定比例后，藥物粉體的比表面積會(huì)隨無定形含量的增大而減??；純無定形API的比表面積小，且很難輥壓成型。Smirnova I等人則是對(duì)藥物載體二氧化硅氣凝膠在提高難溶藥物溶出速率方面進(jìn)行了一系列研究[2]。研究表明二氧化硅氣凝膠的比表面積越大則藥物擔(dān)載量越大，藥物經(jīng)過氣凝膠的擔(dān)載后溶出速率顯著提高。綜上所述，藥物粉體的比表面積對(duì)控制藥物性能非常重要，因此在美國藥典USP <846>，日本藥典JP 3.02、歐洲藥典Ph. Eur. 2.9.26和2020年版《中國藥典》通用技術(shù)0991中，都明確規(guī)定了藥物粉體比表面積的測(cè)定方法。

比表面積是什么？

通常被廣泛使用的概念是表面積或外表面積，指物質(zhì)暴露在外所有表面的面積之和，單位是平方米（㎡）。而比表面積指的是單位質(zhì)量物質(zhì)的表面積，單位是平方米/克（㎡/g），即物質(zhì)的外表面積除以該物質(zhì)的質(zhì)量。

藥物粉體的比表面積測(cè)試

藥物粉體比表面積的分析測(cè)試方法有很多種，其中氣體物理吸附法是成熟和通用的方法。其基本原理是測(cè)算出某種氣體分子在藥物粉體表面形成完整單分子吸附層的吸附量，乘以每個(gè)分子的覆蓋面積即得到藥物粉體的總表面積，再除以藥物粉體的質(zhì)量得到比表面積。

在藥物粉體的氣體物理吸附測(cè)試中，藥物粉體被稱為吸附劑，被藥物粉體吸附的氣體稱為吸附質(zhì)。原則上只要和藥物粉體不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的氣體均可用作吸附氣體，目前使用廣泛的吸附氣體是氮?dú)?。氣體分子在藥物粉體表面形成完整單分子吸附層的吸附量需要通過處理吸附等溫線數(shù)據(jù)求出，在各國藥典中都明確指出吸附等溫線的測(cè)定方法分為動(dòng)態(tài)流動(dòng)法和靜態(tài)體積法，其中靜態(tài)體積法是通用的測(cè)定比表面積的方法。比如麥克儀器公司的TriStar系列比表面積測(cè)試儀（如圖1所示）和Gemini VII系列比表面積測(cè)試儀（如圖2所示）兩款靜態(tài)體積法氣體物理吸附儀就能夠?yàn)楦黝愃幬锓垠w提供高精度、高效率和高標(biāo)準(zhǔn)的比表面積測(cè)試。由于藥物粉體在生產(chǎn)和貯存過程中表面可吸附其它氣體或蒸汽，因此在測(cè)定前一般需要采用真空或流動(dòng)脫氣法在脫氣站（如圖3所示）上選擇合適的溫度和時(shí)間對(duì)藥物粉體進(jìn)行脫氣預(yù)處理，以確保比表面積結(jié)果的精密度和準(zhǔn)確度。另外，TriStar II Plus系列和Gemini VII系列比表面積測(cè)試儀還可配置滿足21 CFR Part 11要求的confirm版本軟件，其驗(yàn)證、安全、審計(jì)追蹤、報(bào)告等功能可有效確保數(shù)據(jù)的安全性、真實(shí)性和完整性。

圖1 TriStar II Plus系列氣體物理吸附儀示意圖

圖2 Gemini VII系列氣體物理吸附儀示意圖

圖3 脫氣站示意圖：左為流動(dòng)法脫氣站，右為真空法脫氣站

實(shí)驗(yàn)部分：

1. 原料藥API的比表面積測(cè)定

原料藥是用于藥品制造中的一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，在疾病的診斷、治療、癥狀緩解、處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其他直接作用，或者能影響機(jī)體的功能或結(jié)構(gòu)。為了表征某種原料藥的比表面積，使用麥克儀器公司的Tristar系列氣體物理吸附儀對(duì)其進(jìn)行了77K（液氮溫度）下的氮?dú)馕降葴鼐€測(cè)試。該原料藥在相對(duì)壓力0.994時(shí)的平衡吸附量?jī)H8.7205 cm3/g STP；使用B.E.T方程處理該吸附等溫線，通過計(jì)算可得到該原料藥的比表面積為4.9453 m2/g，線性相關(guān)系數(shù)為0.9999（如圖4所示）。

2. 藥物輔料硬脂酸鎂的比表面積測(cè)定

硬脂酸鎂是新型藥用輔料，可作固體制劑的成膜包衣材料、膠體液體制劑的增稠劑、混懸劑等。使用麥克儀器公司的Tristar II Plus系列比表面積測(cè)試儀對(duì)其進(jìn)行77K（液氮溫度）下的氮?dú)馕降葴鼐€測(cè)試，在相對(duì)壓力0.05-0.3區(qū)間內(nèi)線性測(cè)試了11個(gè)點(diǎn)，選擇其中3個(gè)點(diǎn)，使用B.E.T方程計(jì)算出該硬脂酸鎂的比表面積為1.1251m2/g，線性相關(guān)系數(shù)為0.9999（如圖5所示）。 

圖5：硬脂酸鎂的B.E.T比表面積計(jì)算結(jié)果

3. 藥物制劑纈沙坦的比表面積測(cè)定

纈沙坦是一款血管緊張素II受體拮抗劑抗高血壓類藥物，同樣使用麥克儀器公司的Tristar系列氣體物理吸附儀對(duì)其進(jìn)行77K（液氮溫度）下的氮?dú)馕降葴鼐€測(cè)試，在相對(duì)壓力0.05-0.3區(qū)間內(nèi)線性測(cè)試了11個(gè)點(diǎn)，選擇其中3個(gè)點(diǎn)，使用B.E.T方程計(jì)算出該纈沙坦的比表面積為4.6611m2/g，線性相關(guān)系數(shù)為0.9999（如圖6所示）。 

圖6：纈沙坦的B.E.T比表面積計(jì)算結(jié)果

結(jié)論

藥物粉體的比表面積是需要關(guān)注的重要參數(shù)之一，直接影響藥物粉體的均勻性、流動(dòng)性、溶解度和溶出度等性能，進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)的崩解、溶解和吸收。研究和掌握藥物粉體的比表面積對(duì)制備出高性能的藥物具有十分重要的意義。根據(jù)藥典中的明確規(guī)定，可以通過氣體物理吸附的靜態(tài)體積法測(cè)試出藥物粉體在液氮溫度下的氮?dú)馕降葴鼐€，再結(jié)合B.E.T方程即可計(jì)算出其比表面積，便于對(duì)藥物粉體/顆粒的性能進(jìn)行初步預(yù)測(cè)，提高整體效率，優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量。麥克儀器公司的Gemini VII系列和TriStar系列氣體物理吸附儀采用靜態(tài)體積法為各類藥物提供高精度、高效率和高標(biāo)準(zhǔn)的比表面積測(cè)定，還可配置滿足21 CFR Part 11要求的confirm版本軟件，其驗(yàn)證、安全、審計(jì)追蹤、報(bào)告等功能可有效確保測(cè)試數(shù)據(jù)的安全性、真實(shí)性和完整性。

參考文獻(xiàn)：

【1】 Radha R. Vippagunta, Changkang Pan, et. al., Application of surface area measurement for identifying the source of batch-to-batch variation in processability, Pharmaceutical Development and Technology, 2009; 14(5): 492–498

【2】 Smirnova I , Suttiruengwong S , Seiler M , et al. Dissolution Rate Enhancement by Adsorption of Poorly Soluble Drugs on Hydrophilic Silica Aerogels[J]. Pharmaceutical Development and Technology, 2005, 9(4):443-452.

關(guān)于麥克儀器公司

麥克儀器公司可以為制藥工業(yè)提供分析解決方案的，在密度、比表面積及孔隙度、粒度及粒形、催化劑表征及工藝開發(fā)、粉體表征尤其是粉體流動(dòng)性等五個(gè)核心領(lǐng)域擁有儀器和應(yīng)用技術(shù)。這些儀器提供可靠的測(cè)量以密切控制各種藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。公司的實(shí)驗(yàn)室（Particle Testing Authority ，PTA）可提供全面的商業(yè)測(cè)試服務(wù)，PTA是一家獲得DEA許可、FDA注冊(cè)、cGMP/GLP合規(guī)的實(shí)驗(yàn)室。

麥克儀器公司成立于1962年，總部位于美國佐治亞州諾克羅斯，在擁有400多名員工。公司同時(shí)具備豐富的科學(xué)知識(shí)庫和內(nèi)部生產(chǎn)制造，公司提供的高性能產(chǎn)品可支持從顆粒結(jié)構(gòu)到散裝粉體行為的強(qiáng)大工程配方的發(fā)展。近期的幾次戰(zhàn)略收購，包括粉體表征技術(shù)的富瑞曼科技有限公司（Freeman Technology Ltd），進(jìn)一步證明了公司以客戶為中心的全盤理念。

麥克儀器公司擁有強(qiáng)大的網(wǎng)絡(luò)，在美洲、亞洲和歐洲均設(shè)有子公司，并在其他地區(qū)設(shè)有專門的經(jīng)銷商團(tuán)隊(duì)。