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胃漂浮片背景

由于胃排空對(duì)藥物的作用部位和功效產(chǎn)生影響，采用胃滯留給藥系統(tǒng)，能夠使藥物滯留于胃液中，延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，改善藥物在胃或十二指腸的吸收，減少不良反應(yīng)，提高臨床療效。主要的給藥類型有展開(kāi)溶脹型、漂浮型、生物粘附型和密度型。

漂浮片的密度通常小于胃液密度（1.0 g/mL），能緩慢釋放。制劑中加入聚合物，利用水化溶脹、產(chǎn)生空氣來(lái)提供浮力，避免藥物過(guò)早溶出釋放。通過(guò)輔料粒徑、形狀和密度的優(yōu)化，確保片在遞送的過(guò)程中具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度，能夠承受胃部運(yùn)動(dòng)，延長(zhǎng)滯留時(shí)間。

*雙層控釋片崩解示意圖

處方研究：哪些分析技術(shù)能夠提供幫助？

漂浮片的輔料，如形成凝膠層的聚合物，提高孔隙率，產(chǎn)生更大的浮力，但同時(shí)增加了混合物的粘性，使其難以壓片，因此需要使用一系列分析技術(shù)量化輔料和成片的性能。

通過(guò)壓汞法（AutoPore IV 9500）可以獲得片的內(nèi)部孔道信息，判斷片的機(jī)械強(qiáng)度以及滲透液體的能力。聚合物使得片劑產(chǎn)生彈性行為，比較進(jìn)、退汞曲線驗(yàn)證該行為。

*全自動(dòng)壓汞法孔徑分析儀

流動(dòng)性是混合物的重要特性，影響了填充效率和片重差異。片劑可添加流動(dòng)助劑來(lái)改善流動(dòng)性，確保生產(chǎn)效率。使用動(dòng)態(tài)流動(dòng)測(cè)試（FT4 Powder Rheometer）能夠量化粉體在不同狀態(tài)下的流動(dòng)行為，直接模擬壓片工藝。還可提供剪切、整體性能等測(cè)試測(cè)試，獲得料斗下料（測(cè)量剪切盒和透氣性）和壓片（測(cè)量堆密度、透氣性和可壓性）的信息。

*FT4粉體流變儀

案例研究：雙層胃漂浮片

研究中對(duì)象為瑞巴派特（RBM）緩釋雙層胃漂浮片，治療胃潰瘍和胃炎，由于低滲性，口服生物利用度低。采用緩釋制劑能夠明顯改善高頻給藥的臨床效果。

選用兩種聚合物作為凝膠層，分別為聚維酮Kolidon®SR和聚環(huán)氧乙烷（PEO）7M，其他材料與方法請(qǐng)參考 [1]。

孔隙率和孔徑分布的數(shù)據(jù)如下圖、表，聚合物的選擇影響了片的孔徑分布。兩種片孔隙率和密度接近，但從孔徑分布可以看出Kollidon®SR處方存在更小的孔。這種差異可能由于兩種聚合物的形貌不同。Kollidon®SR顆粒粒徑更小，結(jié)構(gòu)中空且顆粒表面有溝壑；而PEO 7M粒徑更大、形狀更不規(guī)則。

動(dòng)態(tài)測(cè)試的結(jié)果如下表，Kollidon®SR混合物的基本流動(dòng)能較小，動(dòng)態(tài)流動(dòng)時(shí)的阻力較小，在強(qiáng)制流動(dòng)、流入料斗的過(guò)程更有優(yōu)勢(shì)。Kollidon®SR混合物的比流動(dòng)能較小，受機(jī)械咬合和摩擦的作用較小，更易于重力下料。PEO 7M混合物的粘性較強(qiáng)，對(duì)于流速敏感，更易夾帶氣體，堆積效率較差，并且密度較小。因此，Kollidon®SR混合物壓片時(shí)表現(xiàn)更好。

總結(jié)

胃滯留給藥中漂浮片的研發(fā)需要避免藥物活性成分過(guò)早釋放，與傳統(tǒng)的片劑形式有很大的區(qū)別。同時(shí)這樣的處方對(duì)生產(chǎn)和研發(fā)也提出了更高的要求，需要兼顧浮力和機(jī)械強(qiáng)度，能夠承受胃部運(yùn)動(dòng)，確保滯留時(shí)間。本文的研究表明，壓汞法孔徑分析和粉體流動(dòng)性測(cè)試都有助于輔料的選擇和成功的生產(chǎn)。研發(fā)帶有多孔凝膠層的雙層漂浮片時(shí)，采用這兩種技術(shù)能夠確保片的機(jī)械強(qiáng)度和壓片性能。

參考文獻(xiàn)

[1] Nguyen, T. T. et al, ‘Development of novel bilayer tablet based on hydrophobic polymers’ Int J of Pharmaceutics, Vol 574, Jan 2020