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• 分散相流體速度：0.5-30μL/min

• 連續(xù)相流體速度：10-125μL/min

• 液滴尺寸范圍：35-101μm

• 固化顆粒尺寸范圍：12-44μm（最小可做到2μm）

• 液滴頻率：最大14KHz

• 聚合物濃度：1、2、10、20%（w/v）

• 顆粒單分散性：CV＜5%

由于PLGA具有生物降解性和生物相容性，作為藥物載體被廣泛使用，是美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的幾種疾病治療方法的基礎(chǔ)。

制造高單分散微球用于藥物控制釋放和靶向給藥是一個(gè)普遍性的需求。在這些應(yīng)用中，對(duì)bead大小分布的精確控制尤為重要，影響著實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)。

此外，微球的大小決定了降解速率，從而決定了藥物的釋放速率。bead的尺寸對(duì)其表面積與體積比有很大的影響，從而影響了表面功能基團(tuán)的數(shù)量。在靶向給藥應(yīng)用中，這反過(guò)來(lái)又決定了bead對(duì)特定位點(diǎn)的偏好。

傳統(tǒng)的以乳化液為基礎(chǔ)的PLGA顆粒制造方法，每一批都會(huì)生產(chǎn)出直徑范圍很廣的bead。通過(guò)控制剪切能的輸入，有一定程度的尺寸選擇?；谝旱挝⒘骺胤椒ǎ谝粋€(gè)單一的步驟中產(chǎn)生高單分散顆粒，從而提高了該工藝的產(chǎn)量。

采用液滴微流控方法生產(chǎn)PLGA顆粒是通過(guò)液滴的形成和溶劑萃取實(shí)現(xiàn)的，使用了兩種部分可混溶溶劑二氯甲烷(DCM)和水，PLGA溶解在DCM形成分散相，水相表面活性劑共混形成連續(xù)相流體，表面活性劑吸附在液滴和穩(wěn)定乳液的載體之間的流體界面上。

【主要設(shè)備】

3臺(tái)Mitos壓力泵、2個(gè)流量監(jiān)測(cè)模塊、一套氦氣供應(yīng)系統(tǒng)、親水液滴芯片、截止閥、含氟連接管、接頭等。

【主要試劑】

99.8%的DCM（需0.2μm針筒過(guò)濾器）、PLGA溶解在DCM中的四種不同濃度溶液、水和2%PVA（需0.2微米針筒過(guò)濾器）。

一、PLGA顆粒形成

液滴形成后，DCM開(kāi)始擴(kuò)散到周?chē)乃啵瑥亩囊旱沃械娜軇?，液滴中的溶劑消耗增加了PLGA的濃度，直到達(dá)到過(guò)飽和時(shí)，PLGA液滴開(kāi)始沉淀，知道轉(zhuǎn)化成PLGA顆粒。溶劑的去除導(dǎo)致體積的比例減少，因此尺寸減小。

為了展示顆粒形成過(guò)程，用下圖實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)做進(jìn)一步闡述：

液滴的大小是用像素分析軟件測(cè)量的，參考維度是100μm的通道寬度，液滴產(chǎn)生的視頻以1KHz的幀速率記錄，像素大小為592像素×144像素采用高速成像系統(tǒng)。

當(dāng)液滴產(chǎn)生率高于視頻捕獲率時(shí)，將記錄靜止圖像，這可以用來(lái)測(cè)量液滴的大小。
液滴率的估算方法為：

芯片上的液滴被收集在一個(gè)小瓶里，小瓶已預(yù)先裝滿(mǎn)100μL溶液(水+ 2% PVA)。

溶劑去除是DCM從液滴內(nèi)擴(kuò)散，經(jīng)過(guò)液滴/載體流體界面，進(jìn)入載體，再經(jīng)擴(kuò)散排放到大氣中，留下的就是凝固的PLGA顆粒懸浮在載流體中。

當(dāng)液滴中存在大量的水時(shí)，溶劑不斷地從液滴中擴(kuò)散出來(lái)，殘余疏水聚合物PLGA形成比初始液滴更小的微粒，表面活性劑分子(未見(jiàn)上圖)在有機(jī)液滴PLGA和水載體之間的流體界面上自組裝，表面活性劑分子的疏水部分侵入液滴，而親水部分向外延伸。

從收集瓶中一部分作為樣本，然后將樣本放在顯微鏡的玻璃載玻片上，在固定的時(shí)間間隔內(nèi)記錄圖像。

聚合物液滴落在玻璃載玻片上，蓋玻片是親水的，與液滴芯片的表面相同，有足夠的暴露面積，DCM將從聚合物液滴內(nèi)部轉(zhuǎn)移到周?chē)乃?，并最終擴(kuò)散到大氣中。

下面的圖像依次顯示了采集到的樣本大小隨時(shí)間的變化，時(shí)間間隔為30s。

在溶劑去除過(guò)程中，選擇并跟蹤一個(gè)液滴/顆粒，記錄其大小的變化。顆粒繼續(xù)被載相流體包圍，因此處于流體懸浮狀態(tài)。

當(dāng)液滴在芯片上形成時(shí)，收縮就開(kāi)始了。由于這個(gè)原因,在顯微鏡下的大小是跟蹤,初始值并不是101μm，而是從95μm開(kāi)始減少，最終絕大部分DCM揮發(fā)到大氣中，形成23μmPLGA半凝膠。收縮比列=101μm/23μm=4.36

二、液滴尺寸和bead尺寸

溶劑的去除率與溶劑去除的方法密切相關(guān)，在載玻片上，有很大的暴露面積可供蒸發(fā)，因此溶劑去除過(guò)程只需幾分鐘即可完成。而在柱式法、溶劑交換法中，溶劑的去除時(shí)間較長(zhǎng)，但控制較好。

液滴大小取決于各種物理參數(shù)，如流量比、界面表面張力和流體粘度。液滴在芯片上產(chǎn)生，并輸送到芯片外，由液相轉(zhuǎn)化為固相。在這個(gè)轉(zhuǎn)化階段，表面活性劑充分穩(wěn)定了乳液。

液滴微流孔已被證明是生產(chǎn)具有高單分散性和尺寸均勻性的PLGA珠子的一種非常有效的工具?？梢酝ㄟ^(guò)改變分散相和連續(xù)相的流速，以及改變PLGA的濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)bead尺寸的無(wú)縫控制。在本文中，bead尺寸從12μm到44μm都可以在不改變?cè)O(shè)備硬件的條件下合成。

在本研究中獲得的樣品，在光學(xué)顯微鏡顯示了*的均勻性，這對(duì)PLGA均勻的降解和藥物釋放有重要作用。