LINE-1通過刺激非小細(xì)胞肺癌的代謝重編程促進致瘤性并加劇腫瘤進展

時間：2022-10-20 閱讀：1298

長散布核元件-1 (Long Interspersed Nuclear Element-1，LINE-1，L1) 代表一個非長末端重復(fù)序列(LTR) 轉(zhuǎn)座因子(TEs) 家族，占人類基因組的17%，約有50萬個拷貝廣泛分布在基因組中。具有轉(zhuǎn)錄活性的L1可以通過轉(zhuǎn)座子的反轉(zhuǎn)錄（稱為L1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子(LRT) ）自行繁殖并插入到基因組中的一個基因位點。在其他情況下，通過激活L1反義啟動子 (L1-ASP)，內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)的L1也可以通過剪接位點轉(zhuǎn)錄到基因的鄰近外顯子中，產(chǎn)生L1基因嵌合轉(zhuǎn)錄本 (L1-gene chimeric transcript，LCT)，這可能會影響基因的表達(dá)或功能。據(jù)報道，通過L1-ASP激活的LCTs 在大多數(shù)癌癥組織中具有異常高表達(dá)，并與致癌活性相關(guān)。

L1活性的增加與癌癥、神經(jīng)退行性疾病和許多其他疾病有關(guān)。因此，對LRT和反式剪接事件的檢測是理解L1如何改變基因表達(dá)或功能，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)展和進展的關(guān)鍵。基于整個外顯子組或基因組測序和L1靶向測序，已經(jīng)有許多策略在DNA水平上觀察LRT。雖然DNA測序可能缺乏捕獲反式剪接事件和在轉(zhuǎn)錄水平上量化L1活性水平的分辨率，但其他方法已經(jīng)開始強調(diào)開發(fā)基于短讀RNA測序數(shù)據(jù)的LCT。由于技術(shù)限制，例如測序組裝需要高測序深度或其他限制，這些工具檢測到的 LCT 事件仍然有限。此外，這些分析工具依賴于配對末端測序數(shù)據(jù)，因此難以從單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)推斷出單細(xì)胞水平的 LCT 事件研究。因此，癌癥生物學(xué)需要一個能夠在全轉(zhuǎn)錄組或單細(xì)胞水平上準(zhǔn)確檢.測全基因組 LCT 的分析框架，以更好地研究 LCT 在腫瘤發(fā)生中的作用。

文章作者開發(fā)了一種具有高靈敏度的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子-基因融合評估程序(Retrotransposon-gene fusion estimation program，ReFuse)，可從非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) scRNA-seq數(shù)據(jù)中，在全基因組水平準(zhǔn)確檢測L1-基因嵌合轉(zhuǎn)錄本 (LCTs)。應(yīng)用ReFuse識別和量化來自TCGA肺癌隊列 (n=1,146)和1個scRNA-seq數(shù)據(jù)集的RNA-seq數(shù)據(jù)的L1-基因嵌合轉(zhuǎn)錄本LCTs，然后在1個獨立隊列 (n=134)中進一步驗證這些LCTs。文章還分析了1種癌癥特異性LCT (L1-FGGY)在LUSC（肺鱗狀細(xì)胞癌，lung squamous cell carcinoma）細(xì)胞系和小鼠的細(xì)胞增殖及腫瘤進展中的功能作用。

文章揭示了L1在肺癌代謝重編程中的促進作用，并為L1特異性預(yù)后 (L1-specifc prognosis) 研究奠定了理論基礎(chǔ)。

在這項研究中，作者開發(fā)了一種基于局部比對的生物信息學(xué)工具 (ReFuse)，用于在批量和單細(xì)胞 RNA 測序數(shù)據(jù)中檢測肺癌中具有高靈敏度的全基因組 LCT。通過數(shù)據(jù)對比分析，作者觀察到 LCTs 優(yōu)先參與具有線粒體功能和代謝過程的基因，從而引發(fā)有利于腫瘤細(xì)胞生長、存活和轉(zhuǎn)移的代謝重組。

Bioss產(chǎn)品及相關(guān)實驗

為了確定總體LCT水平與基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳譜和臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)，作者總結(jié)了涵蓋LCT的reads，并通過每個腫瘤樣本的測序深度進行標(biāo)準(zhǔn)化，以表示相應(yīng)腫瘤樣本的總體L1活性。LUSC和LUAD中L1活性與RNA測序數(shù)據(jù)的相關(guān)性表明，L1與線粒體翻譯和NADH代謝過程的基因表達(dá)、DNA復(fù)制/DNA修復(fù)和甲基化呈正相關(guān)，而與免疫反應(yīng)中的基因表達(dá)，尤其是T細(xì)胞免疫，呈負(fù)相關(guān)。

Figure S6. The mitochondrial morphology and functions.

(C)The MMP results of H520OV-CTRL and H520OV-L1-FGGY.

特別是，在對 LCT 的綜合體外和體內(nèi)功能研究中，文章揭示了高度復(fù)發(fā)的癌癥特異性LCT： L1-FGGY，它通過管理花生四烯酸和脂肪酸的代謝途徑刺激 12-LOX 途徑，通過加速 GPR31 去泛素化和增強 12S-HETE/GPR31 相互作用激活Wnt 信號通路，從而直接影響致癌。此項研究揭示了 L1 整合在肺癌致瘤性代謝編程中的功能作用。這可能反映出LCT在其他癌癥類型中的類似行為。

Bioss產(chǎn)品及相關(guān)實驗

由于12S-HETE/GPR31相互作用是12-LOX/GPR31代謝途徑的關(guān)鍵組成部分，作者檢測了GPR31蛋白在H520OV?L1?FGGY 中的表達(dá)和分布，發(fā)現(xiàn)L1 FGGY在H520OV?L1?FGGY的細(xì)胞膜中誘導(dǎo)了高水平的GPR31蛋白，而不是在細(xì)胞溶質(zhì)中。

Fig. 6 L1-FGGY activated Wnt signaling pathway in LUSC via accelerating GPR31 deubiquitination and enhancing 12S-HETE/GPR31 interaction.

(F)Western blot results to detect expression of GPR31 from whole lysate, fraction of cell membrane and cytosol individually in H520OV?CTRL and H520OV?L1?FGGY.

在這項研究中，作者開發(fā)了一種生物信息學(xué)方法ReFuse，用于識別和量化肺癌批量和單細(xì)胞RNA序列數(shù)據(jù)中的LCT。LCT事件與參與特定代謝過程和線粒體功能的基因有關(guān)。對癌癥特異性LCT (L1-FGGY) 的功能分析表明，AA代謝途徑通過L1-FGGY嵌合轉(zhuǎn)錄物中的FGGY丟失而激活，以促進腫瘤生長，聯(lián)合使用抗HIV藥物 (NVR) 和代謝抑制劑 (ML355) 可有效靶向腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)表明了L1在肺癌代謝重編程中的作用，為L1特異性預(yù)后提供了理論基礎(chǔ)，并為肺癌的治療策略提供了可能性。

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