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簡(jiǎn)介

冷凍干燥是一個(gè)獨(dú)立的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中實(shí)時(shí)分析樣品是比較困難的，特別是檢測(cè)其殘余水分含量。工藝優(yōu)化，特別是獲得干燥和穩(wěn)定產(chǎn)品所需的工藝時(shí)間，通常依賴(lài)于反復(fù)試驗(yàn)的方法。在本文中，使用了不同過(guò)程分析技術(shù)的組合來(lái)確定實(shí)驗(yàn)室冷凍干燥機(jī)(Lyovapor™ L-300)中甘露醇溶液一次和二次干燥的終點(diǎn)。

在加熱隔板上使用西林瓶，通過(guò)對(duì)樣品參數(shù)的原位測(cè)量間接跟蹤干燥過(guò)程，可以在運(yùn)行的冷凍干燥循環(huán)中即時(shí)調(diào)整過(guò)程時(shí)間。它有助于根據(jù)產(chǎn)品所需的殘余水分含量更快地優(yōu)化參數(shù)。此外，這些分析技術(shù)為監(jiān)測(cè)過(guò)程的再現(xiàn)性提供了必要的工具。

實(shí)驗(yàn)設(shè)備

• Lyovapor™ L-300 Pro, BüCHI Labortechnik AG

• 電容和皮拉尼壓力計(jì)，Pt 1000 熱電偶

• 冷凍干燥瓶，標(biāo)稱(chēng)體積 10.0 mL, Schott AG

• Lyo 三角橡膠塞，Wheaton

• 陶瓷板磁力攪拌器

• 硼硅玻璃燒杯和量筒

• 分析天平(精度±0.1 mg)

• 實(shí)驗(yàn)室 -50°C 冷凍柜

試劑和耗材

• 甘露醇 97,0 - 102,0 Ph. Eur. , USP, VWR Chemicals (25311.366) 

• 去離子水

實(shí)驗(yàn)流程

4.1 實(shí)驗(yàn)部分

1. 制備 100mg /mL 甘露醇去離子水溶液。

2. 使用容量分配移液管將甘露醇溶液裝入120個(gè)冷凍干燥瓶(每瓶 5.0 mL)。

3. 在每個(gè)小瓶上放置一個(gè)三腳橡膠塞，以便在冷凍干燥過(guò)程中去除水蒸氣。

4. 一個(gè) Pt 1000 熱電偶被放置在兩個(gè)制備的冷凍干燥小瓶的“中心底部"。

5. 在室溫下，將這些小瓶放在兩個(gè)鋁制框架的冷凍干燥隔板上(每個(gè)架子 60 個(gè)小瓶)。

6. 在每個(gè)隔板上，一個(gè)裝有熱電偶的小瓶被直接放置在隔板的中心。熱電偶連接到各自的隔板上。

7. 隔板插入到 Lyovapor™ L-300 的金屬支架上。

8. 一個(gè)空的冷凍干燥隔板被放置在上層，西林瓶包括隔板，以確保兩個(gè)樣品隔板接收到同樣的熱量。

9. 將包含隔板和樣品瓶的支架轉(zhuǎn)移到 -50°C 的冷凍室預(yù)凍 24 小時(shí)。

4.2 方法編程

冷凍干燥按照表1設(shè)定的隔板溫度、真空度和時(shí)間運(yùn)行。

表1. 詳細(xì)的 Lyovapor™ L-300 冷凍干燥工藝用于 50 mg/mL 甘露醇溶液的西林瓶冷凍干燥

初級(jí)干燥采用溫差試驗(yàn)、壓差試驗(yàn)(比較壓力測(cè)量)和升壓試驗(yàn)三種自動(dòng)終點(diǎn)試驗(yàn)。

表2.初級(jí)干燥階段終點(diǎn)確定的設(shè)置

* 開(kāi)始時(shí)間的值表示在初級(jí)干燥的程序階段結(jié)束之前的測(cè)試開(kāi)始。

** 如果所有測(cè)試都成功，將自動(dòng)啟動(dòng)第二階段，并繼續(xù)進(jìn)行干燥過(guò)程。

其中，溫度和壓差測(cè)試直接從初級(jí)干燥階段的第 2 步開(kāi)始(見(jiàn)表2)。升壓測(cè)試的壓力極限設(shè)置為 0.060 mbar，測(cè)試時(shí)間為 30 秒。第一次升壓試驗(yàn)在初級(jí)干燥第 2 步進(jìn)行 5 分鐘后進(jìn)行，每 60 分鐘重復(fù)一次。

表3. 次級(jí)干燥階段終點(diǎn)確定設(shè)置

*時(shí)間，從干燥階段結(jié)束開(kāi)始。

**如果所有測(cè)試都成功，將自動(dòng)啟動(dòng)下一階段(封塞、保持)，并進(jìn)行干燥過(guò)程。

其中，在溫差和壓差測(cè)試中，測(cè)試時(shí)間設(shè)置為 30 分鐘，從步驟 4 開(kāi)始直接開(kāi)始測(cè)試。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

5.1 溫差試驗(yàn)

圖1 和 圖2 為小瓶甘露醇樣品冷凍干燥的溫度和壓力曲線(xiàn)。在圖1中顯示了兩個(gè)隔板上樣品溫度。

熱電偶測(cè)得初級(jí)干燥主要部分的產(chǎn)物溫度在 -7℃ 左右。隨著水分含量和升華速率的降低，產(chǎn)品溫度升高，在初級(jí)干燥結(jié)束時(shí)達(dá)到隔板溫度。經(jīng)過(guò)16.0小時(shí)的干燥時(shí)間，達(dá)到了溫差試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。

相應(yīng)的，在設(shè)定冷凝器壓力為 0.100 mbar 時(shí)，電容式壓力計(jì)測(cè)得的干燥室內(nèi)實(shí)際壓力平均值為 0.150 mbar，如 圖2 所示。在冰升華過(guò)程中，由依賴(lài)氣體的皮拉尼壓力計(jì)獲得的壓力值比電容壓力計(jì)測(cè)量的壓力值大約1.6倍。隨著冰含量和升華速率的降低，皮拉尼壓力計(jì)的壓力值接近電容壓力計(jì)的測(cè)量值。

圖3 顯示了從兩個(gè)外部壓力表(皮拉尼壓力計(jì)減去電容壓力計(jì))的值計(jì)算得出的數(shù)值差異。在大約15.5小時(shí)的干燥時(shí)間后，達(dá)到了壓差測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)。升壓試驗(yàn)結(jié)果如圖1和圖2所示。在皮拉尼和電容式壓力計(jì)的曲線(xiàn)(圖2)中可以看出，盡管中間閥關(guān)閉，干燥室內(nèi)的壓力上升是由于水蒸氣的持續(xù)升華造成的。在冰升華過(guò)程中，最初的高壓上升值在初級(jí)干燥結(jié)束時(shí)大幅下降(棕色尖峰)。

初級(jí)干燥 16.3 小時(shí)后達(dá)到升壓試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。相應(yīng)的，從設(shè)定的隔板溫度曲線(xiàn)可以看出圖1中升壓試驗(yàn)的時(shí)間點(diǎn)。每次進(jìn)行升壓試驗(yàn)時(shí)，架子的加熱在試驗(yàn)期間自動(dòng)暫停。由于最后一次初級(jí)干燥終點(diǎn)測(cè)試在 16.3 小時(shí)后成功，因此與最初設(shè)定的初級(jí)干燥時(shí)間相比，樣品干燥狀態(tài)的自動(dòng)檢測(cè)將初級(jí)干燥階段延長(zhǎng)了 0.3 小時(shí)(見(jiàn) 表1)。

隨著升壓試驗(yàn)的完成，所有設(shè)定終點(diǎn)試驗(yàn)均順利完成，凍干循環(huán)自動(dòng)進(jìn)入次級(jí)干燥階段。這種原位跟蹤防止了在所有冰升華之前過(guò)早過(guò)渡到二次干燥階段。所有三種測(cè)試對(duì)終點(diǎn)的估計(jì)時(shí)間大致相似，約為 15.5 至 16.3 小時(shí)。在次級(jí)干燥階段，從產(chǎn)品中去除未凍水導(dǎo)致皮拉尼計(jì)記錄的壓力值在干燥時(shí)間約 18 小時(shí)(紅色曲線(xiàn))增加，如 圖2 所示。

除水后，總干燥時(shí)間 22.5 小時(shí)，壓力曲線(xiàn)接近電容式壓力計(jì)測(cè)量值，滿(mǎn)足壓差試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。23.1 小時(shí)后，隔板溫度曲線(xiàn)與樣品溫度曲線(xiàn)符合，溫差試驗(yàn)也成功完成(見(jiàn) 圖1)。

最后，在冷凍干燥過(guò)程結(jié)束時(shí)，干燥循環(huán)自動(dòng)進(jìn)入保持階段。在應(yīng)用西林瓶冷凍干燥工藝中獲得了具有可接受視覺(jué)外觀的干粉。

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

本申請(qǐng)說(shuō)明探討了過(guò)程分析技術(shù)(PAT)在冷凍干燥過(guò)程中的適用性，重點(diǎn)是監(jiān)測(cè)干燥室壓力和樣品溫度，以評(píng)估樣品的干燥狀態(tài)。研究表明，這些過(guò)程分析技術(shù)與壓差、壓升和溫度測(cè)試的自動(dòng)端點(diǎn)確定設(shè)置相結(jié)合，可以在不中斷樣品水分含量分析過(guò)程的情況下估計(jì)實(shí)際干燥時(shí)間。

通過(guò)防止過(guò)早過(guò)渡到下一個(gè)干燥階段，如次級(jí)干燥或保持，提出的方法提高了工藝效率。這些端點(diǎn)測(cè)試的集成有助于干燥過(guò)程的精確控制和可靠性，從而獲得所需的產(chǎn)品屬性，如最佳干燥度和視覺(jué)外觀。研究結(jié)果確定了在Lyovapor™L-300冷凍干燥機(jī)中使用單獨(dú)或聯(lián)合終點(diǎn)測(cè)試來(lái)準(zhǔn)確確定終點(diǎn)的有效性。

參考文獻(xiàn)

本文檔是與 TH K?ln 的 Heiko Schiffter 教授合作創(chuàng)建。