實(shí)施效果

來源：計(jì)算模擬平臺

通過 Discovery Studio 軟件和 Pipeline Pilot軟件虛擬篩選出針對 FMS 樣酪氨酸激酶3受體（FLT3）的抑制劑小分子，該小分子結(jié)構(gòu)新穎，并具有較強(qiáng)的抑制效果，其 IC50 為18 μM。

方案詳情

外周神經(jīng)性疼痛（PNP）是一種比較難治療的慢性疾病。背脊髓相關(guān)背根神經(jīng)節(jié)中存在的體感神經(jīng)元致敏性是一個(gè)關(guān)鍵的生理病理過程。研究發(fā)現(xiàn)，造血細(xì)胞在神經(jīng)損傷位置可產(chǎn)生細(xì)胞因子 FL，即 FMS 樣酪氨酸激酶3受體（FLT3）的配體。通過坐骨神經(jīng)內(nèi)注射 FL 激活 FLT3，產(chǎn)生疼痛的超敏感性，進(jìn)而激活了外周神經(jīng)性疼痛相關(guān)的基因表達(dá)，產(chǎn)生短期或長期的敏感神經(jīng)元的敏感性。本研究通過一系列實(shí)驗(yàn)，基于不同的老鼠模型發(fā)現(xiàn)背神經(jīng)節(jié)中的 FLT3 對于外周神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生和持續(xù)起關(guān)鍵作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)阻礙 FL-FLT3 之間相互作用的抑制劑可以減緩?fù)庵苌窠?jīng)性疼痛，該方法有望成為治療外周神經(jīng)性疼痛的一種新療法。

為了尋求該類抑制劑，文章作者對商業(yè)可獲得的類藥化合物庫共 290 萬個(gè)化合物，使用 Pipeline Pilot 按照氫鍵受體大于等于 1，氫鍵供體大于等于 4，可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目小于等于 10，芳香環(huán)數(shù)目大于等于1，極性表面積小于等于 90Å，預(yù)測的水溶性大于等于 50μM 等規(guī)則進(jìn)行了第yi輪篩選，并通過結(jié)構(gòu)預(yù)處理，得到 343,847 個(gè)具有三維結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體構(gòu)象。然后使用Discovery Studio中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation 工具產(chǎn)生基于FL-FLT3晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)模型，并利用 DS_Screen Library 模塊對之前 343,847 個(gè)化合物進(jìn)行了第二輪篩選。以 Fitvalue 值在 3 以上為標(biāo)準(zhǔn)，得到 285 個(gè)結(jié)構(gòu)不同的化合物，后進(jìn)行聚類分析和相互作用觀察，得到 28 個(gè)化合物，經(jīng)購買和活性測試發(fā)現(xiàn)化合物 BDT001 是一種全新的 FLT3 抑制劑，其 IC50 為 18 μM。