在藥物生產(chǎn)制造過程中，片劑體積、密度和孔隙率是相互關(guān)聯(lián)的參數(shù)，并且對于控制藥物的生產(chǎn)質(zhì)量非常重要。為了實現(xiàn)藥物的有效封裝以及良好的患者接受度，藥物片劑需要具有一致的尺寸和形狀。

由于包裹密度可能會受到不同壓實程度的影響，因而包裹密度是評估片劑一致性的有效參數(shù)。而通過控制顆粒混合物的骨架密度，可以使其在壓片過程中達到適宜的流動性和可壓縮性。

孔隙率會影響溶劑滲透片劑固體基質(zhì)的難易程度，因此通常作為片劑（或顆粒產(chǎn)品）的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。溶劑滲透速率會影響片劑的崩解和溶出過程，并進一步影響藥物的生物利用度和臨床療效。因此，如果兩種片劑所含的活性藥物成分（API）質(zhì)量相同，但兩者孔隙率不同，那么高孔隙率的片劑會更快地溶解，進而更快地釋放API。盡管在不同批次中片劑間的孔隙率變化是不可接受的，但可以根據(jù)不同的臨床需求對孔隙率進行調(diào)整，以實現(xiàn)不同的溶出速率。因而，需要快速溶出的片劑通常具有較高的孔隙率。這些相關(guān)參數(shù)將在下文的“物理特性入門”中介紹。

麥克儀器的AccuPyc系列氣體置換法密度儀和GeoPyc系列包裹密度分析儀分別可以測量材料的骨架體積和包裹體積，結(jié)合質(zhì)量可由此算得相應(yīng)的密度值。同時，這兩款儀器都可以根據(jù)另一臺所提供的密度生成相應(yīng)的孔隙率值。這些功能使得這兩種儀器成為制藥應(yīng)用中，尤其是在片劑和料帶的分析中很有價值的組合。本文介紹了由這兩款儀器單獨或組合使用獲得的一系列藥物片劑測試結(jié)果。

儀器介紹

AccuPyc氣體置換法密度儀

AccuPyc系列密度儀（圖1）有固定體積的樣品倉，該樣品倉通過填充閥（a）與進氣源相連。當(dāng)閥（a）打開時，氣體進入樣品倉，倉內(nèi)壓力增加，由壓力傳感器（t）監(jiān)測此時的壓力。固定體積的擴展倉通過膨脹閥（b）與樣品倉相連。氣體通過排氣閥（c）可從系統(tǒng)中排出。

系統(tǒng)的體積校準(zhǔn)使用可溯源的一個或多個經(jīng)過體積認證的精密鋼球作為校準(zhǔn)物進行。校準(zhǔn)程序通過校準(zhǔn)球的體積來確定每個倉室的體積。校準(zhǔn)完成后儀器會記錄校準(zhǔn)值，因此無需在每次實驗前都進行校準(zhǔn)。

系統(tǒng)校準(zhǔn)完畢后，即可裝入樣品。儀器采用的卡口接頭具有良好的密封性，可確保樣品室容積穩(wěn)定。測試時，用干燥的惰性氣體（通常是氦氣或氮氣）通過填充閥（a）將樣品室加壓至一定壓力，當(dāng)壓力平衡且壓力傳感器（t）可穩(wěn)定讀數(shù)時，儀器自動記錄此時的壓力。然后閥（b）打開，氣體擴散進入擴展倉，系統(tǒng)壓力有所下降，壓力達到平衡時儀器再次記錄此時的壓力值。重復(fù)這個過程并對結(jié)果取平均值，可獲得高重復(fù)性的結(jié)果。

應(yīng)用理想氣體定律，由倉室體積和測量的壓力值可算出樣品所占的體積。由于氣體可以進入開放的孔隙空間，因而所測得的體積是樣品的骨架體積。

圖1 AccuPyc氣體置換法密度儀

及其原理示意圖

GeoPyc包裹密度分析儀

GeoPyc系列密度儀（圖2）的樣品倉是直徑已知的精密圓筒，通過在倉體中裝入自由流動的準(zhǔn)流體固體置換介質(zhì)來測量樣品的包裹體積。

測試過程中，樣品倉不斷地旋轉(zhuǎn)攪動并使得介質(zhì)振動，同時活塞使介質(zhì)壓縮到設(shè)定的固結(jié)力，以建立零體積基線（步驟1：空白位置A）。然后將樣品加入樣品倉中，重復(fù)壓實過程（步驟2：測量位置B）。

樣品體積是根據(jù)活塞為達到相等固結(jié)力而移動的距離差h（步驟2中位置A和B之間的距離）計算的。

在測量過程中，置換介質(zhì)與樣品表面緊密貼合，但不會進入樣品內(nèi)部孔隙中。與此相反，AccuPyc系列密度儀測試時氣體則可填充材料所有可達的開口孔隙。因此，由GeoPyc測得的體積稱為包裹體積。

圖2 GeoPyc包裹密度分析儀

及其原理示意圖

實驗過程

使用AccuPyc和GeoPyc系列儀器測試了一系列非處方藥（圖3）。每種片劑均測了幾次，以模擬生產(chǎn)中進行過程控制的取樣。

所有樣品的準(zhǔn)備和測試，包括系統(tǒng)校準(zhǔn)、14個樣品的數(shù)據(jù)采集和測試，大約6小時完成。有關(guān)實驗方法、所用儀器設(shè)置和數(shù)據(jù)處理步驟的詳細信息可參閱單獨的white paper。如需更多信息，請與我們聯(lián)系。

圖3 對一系列非處方藥片劑進行測量

結(jié)果分析

圖4為每個樣品的體積（上方）和密度（下方）數(shù)據(jù)圖。孔隙率數(shù)據(jù)也包含在兩個圖中，并且樣品沿x軸按孔隙率遞增的順序從左往右來排列，以闡明數(shù)據(jù)間的相關(guān)性。

由圖4可以看出，不管是骨架、包裹體積還是其密度，都無法準(zhǔn)確反映孔隙率的數(shù)據(jù)趨勢。體積數(shù)據(jù)中的趨勢與孔隙率有些相似，可能相關(guān)性較弱，但骨架體積和包裹體積數(shù)據(jù)相對于某些片劑的孔隙率數(shù)據(jù)有顯著差異。密度數(shù)據(jù)的趨勢與孔隙度數(shù)據(jù)明顯不同，目前沒有證據(jù)表明兩者之間存在相關(guān)性。

結(jié)果表明，片劑的體積、密度和孔隙率是其獨立的屬性。因此，每種技術(shù)都可提供關(guān)于片劑質(zhì)量的相關(guān)特性，從而實現(xiàn)更高效的生產(chǎn)控制。

圖4 每個樣品的體積（上方）和

密度（下方）數(shù)據(jù)圖

結(jié)論

這項簡單的研究說明了如何使用AccuPyc和GeoPyc系列儀器來有效地測量藥物片劑的一系列重要特性。儀器可以獲得體積、密度和孔隙率值，從而清晰地區(qū)分產(chǎn)品。

結(jié)果表明，盡管這些參數(shù)之間存在一定的相互關(guān)系，但它們呈現(xiàn)出不同的趨勢。因此，通過進行兩種簡單快速的實驗室或在線測試，可以生成五個獨立的參數(shù)，所有這些參數(shù)都有可能應(yīng)用于工藝過程和產(chǎn)品的質(zhì)量控制中。

物理特性入門—密度、體積和孔隙率

密度

密度看起來是一個相對簡單的參數(shù)，其定義為質(zhì)量除以體積。在實驗室測量中，密度單位通常以g/cm3表示。然而，由于存在多種體積定義和測量的方法，由此產(chǎn)生了不同的密度概念。

體積

在本文所描述的研究中，包裹密度和骨架密度是根據(jù)以下測量確定的：

? 包裹體積，即樣品在空間中占據(jù)的體積，包括樣品的固體體積及其中的所有孔隙或空隙體積

? 骨架體積，即組成樣品的實際固體的體積

孔隙率

孔隙率是無量綱值，通常以百分比表示。它可以量化樣品中的固體含量以及孔隙空間。當(dāng)使用體積值時，可以用以下公式計算孔隙率，并且與質(zhì)量無關(guān)。另外還有一個采用密度值來計算孔隙率的公式。同時，通過孔隙率還可以計算出固體含量：

圖5 單獨測量包裹密度或骨架密度都非常有意義，但也可以結(jié)合使用來確定

孔隙率和固體含量

關(guān)于麥克儀器公司

麥克儀器公司是專業(yè)提供表征顆粒，粉體和多孔材料的物理性能，化學(xué)活性和流動性的高性能設(shè)備的生產(chǎn)商。我們的技術(shù)包括：比重密度法、吸附、動態(tài)化學(xué)吸附、顆粒大小和形狀、壓汞孔隙度測定、粉末流變學(xué)和催化劑活性測試。公司在美國、英國和西班牙設(shè)有研發(fā)和生產(chǎn)基地，并在美洲、歐洲和亞洲設(shè)有直銷和服務(wù)業(yè)務(wù)。麥克儀器是創(chuàng)新性的公司，產(chǎn)品是著名的政府和學(xué)術(shù)機構(gòu)的10,000多個實驗室儀器。我們擁有世界科學(xué)家和積極響應(yīng)的支持團隊，通過將Micromeritics技術(shù)應(yīng)用于客戶的需求，幫助客戶獲得成功。更多信息，請訪問