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Can Res重磅HACE1通過抑制GTPases,可防止肺癌的發(fā)生

來源:上海晅科生物科技有限公司   2020年10月20日 10:56  

Can Res重磅┃HACE1通過抑制GTPases,可有效防止肺癌的發(fā)生

 

蛋白翻譯后修飾(post-translational modification, PTM) , 是指在 mRNA 被翻譯成蛋白之后, 對蛋白上個別氨基酸殘基進行共價修飾的過程。

目前已知的蛋白質(zhì)共價修飾方式多達數(shù)百種, 常見的翻譯后修飾也有數(shù)十種之多,泛素化就其中一類。HACE1是一種E3泛素連接酶,在腫瘤生物學(xué)和組織穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。HACE1的丟失或突變與各種腫瘤的發(fā)生有關(guān),但其潛在機制尚未確定。

7月15日,Cancer Research(IF=9.727)在線發(fā)表HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases為題的文章,作者來自奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所的Melanie Kogler。在研究中發(fā)現(xiàn),HACE1在人類肺癌中經(jīng)常發(fā)生突變;而在小鼠中,HACE1的缺失導(dǎo)致KRasG12D驅(qū)動的肺腫瘤進展加快。癌基因GTPase RAC1表達的降低可部分降低Hace1-/-肺腫瘤的進展。RAC2是H泛素化ACE1的一種新型泛素化靶標,可以彌補HACE1缺陷型腫瘤中沒有其同源RAC1的缺陷,但在HACE1表達量高的腫瘤中則不然。在肺癌患者中,HACE1表達的增加與RAC1和RAC2的水平降低以及生存期延長相關(guān),而RAC1和RAC2的表達升高與預(yù)后不良相關(guān)。這項工作將HACE1定義為RAC家族GTPases在肺癌發(fā)展中的致癌活性的重要調(diào)節(jié)劑。

 

研究結(jié)果表明,抑癌基因HACE1的突變破壞了其作為人和鼠類肺癌RAC家族GTPases致癌活性調(diào)節(jié)劑的作用。

 

基于以前的研究表明,HACE1的缺失會使小鼠更容易發(fā)生腫瘤,說明了HACE1具有腫瘤抑制的功能。此后,多項獨立研究表明,HACE1在不同類型的人類癌癥中發(fā)生突變或確實,會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,包括骨肉瘤,B細胞淋巴瘤,結(jié)腸癌,胃癌和乳腺癌。此外,HACE1的低表達與骨肉瘤,肝細胞癌和神經(jīng)母細胞瘤患者的總體存活率低有關(guān)。近的報道中,HACE1缺陷型的小鼠由于TNFR1信號失調(diào)和過度誘導(dǎo)RIPK3依賴的壞死性皮炎而顯示出對炎癥驅(qū)動的結(jié)腸癌的敏感性增加。

 

RAC1是一種小GTP酶,可調(diào)節(jié)細胞增殖,運動,應(yīng)激反應(yīng)或活性氧(ROS)的產(chǎn)生。RAC1屬于小GTP結(jié)合蛋白的RAS超家族,其中還包括RAC2和RAC3。這三種蛋白質(zhì)的氨基酸序列90%相同,但是具有不同的組織特異性表達譜。RAC1被廣泛表達,RAC2的表達主要局限于造血細胞,RAC3廣泛表達在大腦中。 

在皮膚癌,胰腺癌和KRasG12D驅(qū)動的肺癌動物模型中,RAC1的缺失會阻礙腫瘤的發(fā)生。相反,RAC1和RAC2的過度活化可以促進乳腺癌和黑素瘤等多種癌癥的發(fā)生。當GTP-RAC1與NADPH氧化酶復(fù)合物結(jié)合時,表現(xiàn)出優(yōu)先泛素化并驅(qū)動蛋白酶體降解。因此,HACE1缺陷細胞顯示出RAC1的激活失控,遺傳毒性細胞ROS水平升高,導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定,DNA損傷和細胞周期蛋白D1介導(dǎo)的過度增殖。此外,HACE1可以介導(dǎo)NRF2的激活,從而增強HACE1在控制細胞氧化應(yīng)激的功能。

 

在這里,研究調(diào)查了HACE1在KRasG12D驅(qū)動的肺腫瘤中的作用,并揭示了在沒有HACE1的情況下,RAC1和RAC2在肺腫瘤的發(fā)病機制中失活的關(guān)鍵作用。另一方面,在肺癌患者中,HACE1表達的增加與存活時間延長相關(guān),而RAC1和RAC2的表達升高與預(yù)后不良相關(guān),這突出表明HACE1和RAC系列GTPases是治療肺部疾病的關(guān)鍵驅(qū)動因素和潛在靶標癌癥。

 

體內(nèi)外數(shù)據(jù)統(tǒng)一表明,HACE1缺陷型小鼠的肺腫瘤發(fā)生與RAC1活性升高和ROS水平升高有關(guān)。當RAC1繼續(xù)表達時,沒有觀察到RAC2對肺腫瘤發(fā)生的任何顯著影響。但是,RAC2在RAC1和HACE1均被消融的情況下會促進肺腫瘤發(fā)生。這些數(shù)據(jù)表明,RAC2通常僅在驅(qū)動肺細胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生中起邊際作用,這可能是由于與RAC1相比表達水平低得多。

參考文獻:Kogler Melanie,Tortola Luigi,Negri Gian Luca et al. HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases.[J] .Cancer Res., 2020, 80: 3009-3022.

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