制藥行業(yè)中為什么會有GMP驗證活動？

1976年6月1日發(fā)布的《大容量注射劑GMP規(guī)程（草案）》，這個文件將驗證以文件的形式載入GMP（Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則）史冊。其核心思想就是“通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運行標準，通過對已驗證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質(zhì)量”，通過驗證活動強化生產(chǎn)的全過程控制，進一步規(guī)范企業(yè)的生產(chǎn)及質(zhì)量管理實踐。

早在1996年，原【國家醫(yī)藥管理局】組織編寫并出版的《藥品生產(chǎn)驗證指南》一書中，對驗證活動的由來做了描述。

“驗證活動”是美國FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）對污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取的重要舉措。

20世紀50至60年代，污染的輸液曾導致了各種敗血癥病例的發(fā)生。

（敗血癥是指各種致病菌侵入血液循環(huán)，并在血中生長繁殖，產(chǎn)生毒素而發(fā)生的急性全身性感染）

1970至1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。1971年3月第一周內(nèi)，美國7個州的8所醫(yī)院發(fā)生了150起敗血癥病例；一周后，敗血癥病例激增至350人；1971年3月27日，總數(shù)達到405個病例。污染菌為歐文氏菌（寄生于植物并引起FUBAI病，是酷似大腸桿菌的一種細菌）或陰溝腸桿菌（廣泛存在于自然界中，在人和動物的糞便水、泥土、植物中均可檢出，是腸道正常菌種之一）1972年，英國德旺波特醫(yī)院污染的葡萄糖輸液導致6起敗血癥死亡病例。

據(jù)美國會計總局在1976年的統(tǒng)計：1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場撤回LVP（Lareg Volume Paremteral,大容量注射劑）產(chǎn)品的事件超過600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場撤回輸液產(chǎn)品事件高達700多起，其中1973年為225起。

頻頻出現(xiàn)的敗血癥案例及民眾的強烈呼聲使美國政府受到了強大的壓力，以致FDA成立了特別工作組，對美國的輸液生產(chǎn)廠著手進行全面的調(diào)查?？紤]到輸液污染的原因比較復雜 ，工作組除政府藥品監(jiān)管官員外，還特邀微生物專家及工程師參加。他們先從美國4個主要的輸液生產(chǎn)廠查起，之后將調(diào)查范圍擴大到所有的輸液廠及小容量注射劑生產(chǎn)廠。調(diào)查的內(nèi)容涉及以下各個方面：

①水系統(tǒng)：包括水源，水的預處理，純化水及注射用水的生產(chǎn)及分配系統(tǒng)，滅菌冷卻水系統(tǒng)；

②廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)；

③滅菌柜的設計、結構及運行管理；

④產(chǎn)品的最終滅菌；

⑤氮氣、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配及使用；

⑥與產(chǎn)品質(zhì)量相關的公用設備；

⑦儀器、儀表及實驗室管理；

⑧注射劑生產(chǎn)作業(yè)及質(zhì)量控制的全過程。

調(diào)查經(jīng)歷了幾年時間，最終結果表明：與敗血癥案例相關的批產(chǎn)品并非由于生產(chǎn)廠商未做無菌檢查或違反藥事法規(guī)的條款將無菌檢查不合格的批號投放市場，而是由無菌檢查本身的局限性、設備或系統(tǒng)設計建造的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。

調(diào)查結果最后指出：輸液產(chǎn)品的污染與各種因素有關，如廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設備、工藝等，其中關鍵在于工藝過程。例如，調(diào)查中FDA 發(fā)現(xiàn)安裝在滅菌柜上部的壓力表及溫度顯示儀并不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實際溫度；產(chǎn)品密封的完好性存在缺陷，導致已滅菌的產(chǎn)品在冷卻階段被再次污染；操作人員缺乏必要的培訓等。FDA 將此類問題歸結為“過程失控”——企業(yè)在沒有建立明確的控制生產(chǎn)全過程的運行標準前就投入生產(chǎn)運行，或是在實際生產(chǎn)運行中缺乏必要的監(jiān)控，以致工藝運行狀態(tài)出現(xiàn)了危及產(chǎn)品質(zhì)量的偏差，而企業(yè)并無覺察及采取必要的糾偏措施。

FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會到產(chǎn)品需要檢驗，然而檢驗并不能確保藥品的質(zhì)量。從質(zhì)量管理是系統(tǒng)工程的觀念出發(fā)，F(xiàn)DA當時認為有必要制訂一個新的文件，這個文件就是1976年6月1日發(fā)布的《大容量注射劑GMP規(guī)程（草案）》，這個文件將驗證以文件的形式載入GMP（Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則）史冊。其核心思想就是“通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運行標準，通過對已驗證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質(zhì)量”，通過驗證活動強化生產(chǎn)的全過程控制，進一步規(guī)范企業(yè)的生產(chǎn)及質(zhì)量管理實踐。

從此，驗證使GMP的實施水平躍上了一個新的臺階。