乳酸通過組蛋白乙?;T導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄抑制
乳酸通過組蛋白乙?;T導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄抑制
乳酸正成為一種重要的免疫抑制代謝產(chǎn)物。Shi et al.揭示了乳酸作為TCA循環(huán)的主要燃料來源以促進(jìn)H3K27乙?;?。這種組蛋白修飾允許包括Nr4a1在內(nèi)的免疫抑制基因程序的表達(dá),從而抑制巨噬細(xì)胞的促炎反應(yīng)。
乳酸已成為免疫細(xì)胞功能的重要調(diào)節(jié)劑。它可以由腸道微生物群和宿主在穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)下的代謝產(chǎn)生。腸道微環(huán)境中乳酸的產(chǎn)生對組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。本文研究了乳酸如何在促炎反應(yīng)過程中整合細(xì)胞代謝以形成巨噬細(xì)胞的表觀基因組。發(fā)現(xiàn)乳酸是促進(jìn)組蛋白H3K27乙?;闹饕剂蟻碓?,這允許包括Nr4a1在內(nèi)的免疫抑制基因程序的表達(dá)。因此,巨噬細(xì)胞的促炎功能受到轉(zhuǎn)錄抑制。此外,乳酸誘導(dǎo)的組蛋白乙?;龠M(jìn)了一種長期免疫抑制(訓(xùn)練免疫抑制)。預(yù)先暴露于乳酸可誘導(dǎo)脂多糖耐受。因此,這些發(fā)現(xiàn)表明,乳酸傳感及其對巨噬細(xì)胞染色質(zhì)重塑的影響是一種關(guān)鍵的穩(wěn)態(tài)機制,可以提供耐受性組織微環(huán)境。
這種增強的TCA循環(huán)代謝可能是由于兩種可能性:乳酸促進(jìn)葡萄糖代謝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物(如丙酮酸鹽)進(jìn)入TCA循環(huán)和/或乳酸作為TCA循環(huán)新陳代謝的主要燃料來源。為了測試第一種可能性,我們在存在或不存在乳酸的情況下,對LPS刺激期間用[U]13C葡萄糖脈沖的BMDM進(jìn)行了質(zhì)譜分析(圖F)。我們觀察到,乳酸顯著降低了13C-葡萄糖轉(zhuǎn)化為靶向TCA循環(huán)中間體(即M+2、M+4和M+6)的轉(zhuǎn)化率,并且大量的單個中間體,包括乳酸增強的部分,來源于非13C-葡萄糖來源(即M+0)(圖G),表明乳酸抑制葡萄糖代謝對TCA循環(huán)的貢獻(xiàn)。
接下來,我們測試了第二種可能性,并在LPS刺激過程中用[U]13C乳酸脈沖BMDM(圖H)。BMDM顯著地將13C-乳酸轉(zhuǎn)化為50%以上的檸檬酸鹽(即M+2和M+4),但沒有轉(zhuǎn)化為其他靶向中間體(即琥珀酸、富馬酸、蘋果酸)(圖I)??傊@些結(jié)果表明乳酸是TCA循環(huán)代謝的關(guān)鍵燃料來源,尤其是檸檬酸鹽的生產(chǎn)。
更多培養(yǎng)基試劑:
CLM-1396 D-葡萄糖(13C6,99%)
DLM-2062 D-葡萄糖(1,2,3,4,5,6-D7,98%)
CDLM-3813 D-葡萄糖(13C6,99%;1,2,3,4,5,6-D7,97-98%)
CLM-1510 甘油(13C3,99%)
DLM-558 甘油(D8,99%)
NLM-467 氯化銨(15N,99%)
NLM-713 硫酸銨(15N2,99%)
DLM-4-99 氧化氘(D,99%)
DLM-4-99.8 氧化氘(D,99.8%)
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