前  言

TROP2屬于腫瘤相關(guān)抗原之一，在多種腫瘤中表達(dá)升高，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移。TROP2已經(jīng)成為近年來NEJM、腫瘤學(xué)期刊、藥物研發(fā)的多重?zé)狳c。通過PubMed檢索到477篇相關(guān)文獻(xiàn)，自2020年文獻(xiàn)數(shù)量逐步增加，2022年達(dá)81篇，涉及抗體偶聯(lián)藥物、過表達(dá)、癌癥、干細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、預(yù)后標(biāo)志物等。目前已有一款TROP2 ADC抗體藥物上市。7月3日第-一三共宣布其正在進(jìn)行的TROP2-ADC臨床Ⅲ期獲得陽性結(jié)果。盡管TROP2機制研究已相對清楚，但在不同疾病中的干預(yù)效果研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，還需要進(jìn)行大量的科學(xué)研究。

01 TROP2 靶點信息

TROP2（Trophoblast Cell-surface Antigen 2），中文名為人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2，是一種廣泛表達(dá)的糖蛋白和上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）家族成員。研究表明，TROP2在人體健康組織中有不同水平的表達(dá)，在乳腺、腎臟以及胰臟的上皮組織有較高表達(dá)，并在腫瘤中表達(dá)水平顯著升高，與乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、宮頸癌等疾病的發(fā)生和發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。TROP2因在多種實體瘤中高表達(dá)而成為泛癌靶點，是抗癌藥物開發(fā)的潛力靶點之一。

TROP2為I型跨膜蛋白，由N-端胞外域、單向跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組合而成固定于胞膜。胞內(nèi)域第303位的絲氨酸殘基，可被PKC磷酸化而激活下游信號通路。

圖1 TROP2蛋白結(jié)構(gòu)（源自參考文獻(xiàn)1）

02 TROP2 作用機制

TROP2是一種腫瘤相關(guān)抗原（TAA），其過表達(dá)在腫瘤生長過程中起著關(guān)鍵作用。TROP2與多種細(xì)胞信號通路有關(guān)，包括鈣離子信號通路、MAPK/ERK、PARP1、PI3K/AKT、BAX/BCL2、JAK/STAT、NF-κB等。并通過調(diào)節(jié)Bax/BCL-2、CyclinD1、CyclinE、CDK2、CDK4、p27和E-cadherin等分子的表達(dá)，而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、遷移。

圖2 TROP2相關(guān)信號通路（源自參考文獻(xiàn)1、5、7）

TROP2通過Ca²⁺信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。TROP2胞內(nèi)域S303發(fā)生磷酸化，PIP2進(jìn)一步水解為IP3和DAG，IP3通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca²⁺，刺激MAPK信號通路，促進(jìn)AP-1的活化。AP-1在癌變過程起重要作用，誘導(dǎo)血管生成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、加速細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞侵襲，并可引起EMT促進(jìn)細(xì)胞增值。

TROP2促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。TROP2可富集細(xì)胞膜上的RACK1，減少纖連蛋白與整合素β-1之間的結(jié)合。TROP2通過整合素β-1-RACK1-Src/FAK信號傳遞軸，降低腫瘤細(xì)胞粘附并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。

TROP2胞內(nèi)水解為ECD（胞外結(jié)構(gòu)域）和ICD（胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域）。ICD與β-catenin參與Wnt信號通路級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)原癌基因的轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞增殖。

03 TROP2 靶點主要在研藥物

靶向TROP2的在研藥物種類有單抗ADC、雙抗、Fab抗體、CAR-T及CAR-NK等，其中ADC藥物藥物進(jìn)展較快。藥物適應(yīng)癥有三陰性乳腺癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞癌和多種實體瘤。如下表整理出部分已上市及進(jìn)入臨床階段的藥物。

來源：數(shù)據(jù)源自藥融云數(shù)據(jù)庫

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TROP2 抗體產(chǎn)品

1、【免疫組化】

檢測TROP2在腫瘤和正常組織中的表達(dá)，信噪比高

2、【免疫熒光】

檢測TROP2在癌細(xì)胞中的表達(dá)，定位準(zhǔn)確

3、【流式細(xì)胞】

檢測TROP2在癌細(xì)胞中的表達(dá)

4、【WB】

檢測TROP2在癌細(xì)胞中的表達(dá)

【參考文獻(xiàn)】

[1] Liao S, et al., Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021. doi: 10.1002/ddr.21870.

[2] Lipinski M, et al., Human trophoblast cell-surface antigens defined by monoclonal antibodies. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981. doi: 10.1073/pnas.78.8.5147.

[3] Goldenberg DM, Stein R, Sharkey RM. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018. doi: 10.18632/oncotarget.25615.

[4] Stepan LP, et al., Expression of Trop2 cell surface glycoprotein in normal and tumor tissues: potential implications as a cancer therapeutic target. J Histochem Cytochem. 2011. doi: 10.1369/0022155411410430.

[5] Trerotola M, et al., Trop-2 inhibits prostate cancer cell adhesion to fibronectin through the β1 integrin-RACK1 axis. J Cell Physiol. 2012. doi: 10.1002/jcp.24074.

[6] Lenárt S, et al., Trop2: Jack of All Trades, Master of None. Cancers (Basel). 2020. doi: 10.3390/cancers12113328.

[7] Michelle Shen, et al., The role of Trop2 in prostate cancer: an oncogene, biomarker, and therapeutic target. Am J Clin Exp Urol. 2021

[8] Nishimura T, et al., Photoimmunotherapy targeting biliary-pancreatic cancer with humanized anti-TROP2 antibody. Cancer Med. 2019. doi: 10.1002/cam4.2658.

[9] Cai J, et al., The role of the PTEN/PI3K/Akt pathway on prognosis in epithelial ovarian cancer: a meta-analysis. Oncologist. 2014. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0333.

[10] Lin H, et al., A novel human Fab antibody for Trop2 inhibits breast cancer growth in vitro and in vivo. Int J Cancer. 2014. doi: 10.1002/ijc.28451.

[11] Yuan M, et al., The tumor-inhibitory effectiveness of a novel anti-Trop2 Fab conjugate in pancreatic cancer. Oncotarget, 2016. doi: 10.18632/oncotarget.8529.

[12] Hongjia Zhu, et al., CAR T cells equipped with a fully human scFv targeting Trop2 can be used to treat pancreatic cancer. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology volume 2022. doi: 10.1007/s00432-022-04017-x.

[13] Poorebrahim M, et al., A costimulatory chimeric antigen receptor targeting TROP2 enhances the cytotoxicity of NK cells expressing a T cell receptor reactive to human papillomavirus type 16 E7. Cancer Lett. 2023. doi: 10.1016/j.canlet.2023.216242.

[14] 于群,苗慶芳.抗腫瘤藥物靶點Trop2研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥生物技術(shù),2018.