為了評估銀屑病患者皮膚中FRA1 mRNA和蛋白的豐度，我們對銀屑病的10對病變和非病變皮膚樣品中FRA1的表達進行了qPCR分析（圖1a），并對5對活檢組織進行了免疫組織化學(xué)分析（圖1b）。分析表明，與非病變皮膚樣品相比，所有分析的病變樣品中FRA1的mRNA和蛋白水平升高。

圖1.銀屑病患者病變皮膚中FRA1過表達。使用qPCR評估相同患者的病變和非病變皮膚中FRA1的表達。a、 與相同患者的非病變皮膚樣品相比，病變皮膚中FRA1基因的表達（平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差，p < 0.05）b.銀屑病皮膚病變和非病變活檢中FRA1蛋白豐度的免疫組織化學(xué)分析。左面板–針對磷酸-FRA1的抗體；右圖–針對非磷酸FRA1的抗體（5對皮膚的代表性照片）。

在先前的研究[GSE78023，15]中，我們對來自銀屑病患者病變和非病變皮膚的14對活檢組織進行了RNA序列分析，并鑒定了1564個差異表達基因（Fold Change?≥?1.5，F(xiàn)DR?<?0.05). 使用MetaCore軟件，作者對差異表達的基因進行了途徑富集分析，然后鑒定了富集途徑的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。

在富含F(xiàn)RA1靶基因的途徑（通過公布的數(shù)據(jù)確定）中，我們選擇了與角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、遷移和炎癥發(fā)展相關(guān)的途徑（表1）。因此，通路分析使我們能夠識別角質(zhì)形成細(xì)胞中表達的導(dǎo)致疾病的基因，并可直接或間接受FRA1調(diào)節(jié)。我們根據(jù)銀屑病相關(guān)功能將其分為標(biāo)記組：1）增殖/分化（KRT10，KRT16；VIM；MMP-12；MMP-1；MMP-2）；上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）（SLUG；SERPINE1；FN1；VIM；MMP-12；MMP-1；MMP-2）；炎癥（TNFa，IL-8；MMP-12；MMP-1；MMP-2）。

4.FRA1是角質(zhì)形成細(xì)胞中MMP表達和活性的激活劑

5.FRA1刺激角質(zhì)形成細(xì)胞運動和傷口愈合

FRA1在mRNA和蛋白質(zhì)水平的指示性銀屑病表現(xiàn)部位的角質(zhì)形成細(xì)胞中過度表達 - 銀屑病斑塊（圖1）。HaCaT角質(zhì)形成細(xì)胞系中FRA1的誘導(dǎo)過表達誘導(dǎo)炎癥（IL-8和TNFa），增殖和去分化（下調(diào)KRT10，上調(diào)CK16和MMP）標(biāo)志物的表達升高，并達到模擬上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的狀態(tài)（SLUG，SERPINE1，F(xiàn)N1，MMP升高）（圖2）。

圖 2.提出的FRA1參與銀屑病斑塊發(fā)展的各個步驟的模型。FRA1在銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞中的過表達可以通過多種方式誘導(dǎo)銀屑病斑塊的發(fā)展：通過增強角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞分化;通過促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生增加;通過升高的ECM，基底膜和血管壁重塑，隨之而來的促炎背景中免疫細(xì)胞的遷移;并且，通過逐漸獲得細(xì)胞的EMT表型。

總之，該研究為將FRA1*定為角質(zhì)形成細(xì)胞中銀屑病相關(guān)表型的調(diào)節(jié)因子提供了支持。FRA1的過度表達導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的活化、炎癥的放大以及增殖，并導(dǎo)致銀屑病斑塊的形成。銀屑病患者皮膚中FRA1過度表達的確切原因仍有待研究，但開發(fā)FRA1調(diào)節(jié)局部治療劑可能是治療皮膚銀屑病表現(xiàn)的一種有前景的方法。

上述炎癥分析，在免疫熒光，蛋白質(zhì)印跡實驗過程中，用到一抗TNF alpha 抗體（#orb11495，Biorbyt）。

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