隨著社會進步人們生活水平的提高,肥胖人群急劇攀升。肥胖不僅讓人困擾,還能引發(fā)多種疾?。喝?型糖尿病、心臟病、脂肪肝以及某些癌癥。有機構(gòu)預(yù)測到2030年,減肥藥市場將達到1500億美元。
最近幾年,以GLP-1受體激動劑為代表的減肥藥,無疑是人類健康領(lǐng)域最偉大的突破之一。2024年藥品中GLP-1受體激動劑獨占倆席(Ozempic 和Mounjaro)且兩款藥物的全球銷售額均超百億美元。但GLP-1受體激動劑使用過程中,約10%會因為不良反應(yīng)而終止用藥,這也為尋找更新迭代的減肥藥提供了方向。
NK2R即神經(jīng)激肽-2受體 (Neurokinin-2 Receptor), 是一種G蛋白偶聯(lián)受體,主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,它參與調(diào)節(jié)情緒、認知等多種神經(jīng)活動;在外周組織,特別是在平滑肌細胞上,可調(diào)節(jié)胃腸道、呼吸道等器官的生理功能,在此方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。2024年11月13日,丹麥科學(xué)家Zachary Gerhart-Hines等人在Nature 發(fā)表題為“NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases”的文章,發(fā)現(xiàn)了一種肥胖治療新靶點:神經(jīng)激肽2受體(NK2R),基于該靶點開發(fā)的藥物長效NK2R激動劑可實現(xiàn)降低食欲+增加能量消耗的雙重作用,提高胰島素敏感性,且不會引起肌肉質(zhì)量下降。
constitution
NK2R 在調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗中的雙重作用
臨床上對于肥胖、糖尿病發(fā)生可能性以及糖尿病的治療過程中一直以糖化血紅蛋白(HbA1c)作為關(guān)鍵檢測指標,它是血液內(nèi)的葡萄糖與血紅蛋白結(jié)合體。糖化血紅蛋白家族由HbA1a、HbA1b、HbA1c組成,其中HbA1c占約70%。HbA1c結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定,血糖水平短暫波動無法影響它的生成,使其在血液中的含量能夠保持穩(wěn)定水平,因此以HbA1c為參考的血糖監(jiān)測結(jié)果可反映人體在過去8~12周的血糖平均水平。在Zachary等人的文章中,NK2R的表達與HbA1c水平高度相關(guān)。該團隊對超過38萬的歐洲血統(tǒng)個體數(shù)據(jù)研究中發(fā)現(xiàn),一些與HbA1c有關(guān)的變異基因會使NK2R表達量上升,這些變異基因攜帶者體內(nèi)的NK2R表達水平顯著高于其他人群,且肥胖率及脂肪占比更低,這一數(shù)據(jù)進一步說明了NK2R在能量攝入及代謝調(diào)控方面起到關(guān)鍵作用。
在文章研究部分,科研人員對肥胖模型小鼠注射了一種NK2R的天然配體激動劑后發(fā)現(xiàn)這些肥胖小鼠體重在短期明顯下降,分析結(jié)果表明小鼠的能量消耗顯著增加,食物攝入下降約20%,且該代謝效應(yīng)并不依賴于瘦素(Leptin)信號通路。此外,科研人員發(fā)現(xiàn)優(yōu)化后的NK2R激動劑EB1002不僅使小鼠在單次注射后的7天內(nèi)體重持續(xù)下降約15%,還能提高小鼠對胰島素的敏感性,促進白色脂肪組織攝取葡萄糖,且能激活下丘腦弓狀核和室旁核神經(jīng)元來抑制因瘦素或黑皮質(zhì)素4受體缺失引起的高食欲狀態(tài)。這個結(jié)果表明該靶點可能在抗肥胖領(lǐng)域中,遠比合并糖尿病的肥胖具有更廣泛的應(yīng)用前景。
在患有心臟代謝疾病的肥胖的恒河猴中,NK2R激動劑顯著降低了體重、血糖、甘油三酯和膽固醇水平,并改善了胰島素抵抗,這些結(jié)果表明NK2R激動劑在非人靈長類動物中也具有潛在的治療潛力。
NK2R細胞篩選模型
目前全球尚無靶向NK2R的藥物獲批上市,甚至連開展臨床前的公司都很少。不過新靶點的研發(fā)本身就是機遇與挑戰(zhàn)并存的過程,相信不久將來,將NK2R列入管線的公司會越來越多。
為了助力NK2R藥物的研發(fā),科佰生物及時開發(fā)了基于IP-One信號通路的NK2R細胞模型和基于β-Arrestin信號通路的細胞模型,用于候選藥物早期機理研究。
結(jié)果如下:
NK2R HEK293 CBP71506
Figure 3. HTRF IP-One Assay with NK2R HEK293(C4).
NK2R β-Arrestin CHO CBP71495
Figure 4. Dose Response of Agonists in NK2R β-Arrestin CHO(C4).
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