“頭號(hào)殺手”易主，不再是心血管疾病，更新為神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)系統(tǒng)疾病范圍廣泛，其中中風(fēng)、偏頭痛、阿爾茨海默癥及癡呆癥對(duì)健康影響顯著。

成年人中樞系統(tǒng)的自我修復(fù)和再生能力有限，以細(xì)胞不可逆損傷為特征的神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷等疾病常被稱之為“難治性疾病”。神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）能夠更新分化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，為神經(jīng)退行性疾病和中風(fēng)等疾病的治療帶來(lái)新希望。

NSCs的超級(jí)“名片”

神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）是一類具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，能夠分化為多種神經(jīng)細(xì)胞類型，如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞，使其能夠在神經(jīng)系統(tǒng)重新替代或修復(fù)受損的細(xì)胞。近年來(lái)，隨著干細(xì)胞技術(shù)的飛速發(fā)展，神經(jīng)干細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用逐漸成為研究熱點(diǎn)。

華中科技大學(xué)的唐洲平團(tuán)隊(duì)在綜述文章中指出，通過(guò)特定的誘導(dǎo)系統(tǒng)或轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的方法，可以將神經(jīng)干細(xì)胞定向分化為中腦多巴胺能神經(jīng)元。分化后的細(xì)胞移植到帕金森動(dòng)物模型的大腦中，能顯著提高多巴胺水平，改善運(yùn)動(dòng)障礙，并在一定程度上恢復(fù)神經(jīng)回路的功能。此外，臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)源自人胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的多巴胺前體細(xì)胞能夠有效改善帕金森患者的運(yùn)動(dòng)能力。

2月份剛剛在洛杉磯舉辦的國(guó)際中風(fēng)會(huì)議上，一項(xiàng)研究進(jìn)展吸引了科研人員的目光。加州大學(xué)圣地亞哥分校的Joseph Ciacci教授團(tuán)隊(duì)公布18名慢性缺血性中風(fēng)患者接受NSCs移植12個(gè)月后的臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示患者神經(jīng)功能評(píng)分評(píng)價(jià)提高25%。步態(tài)速度提升20%，甚至有患者離開輪椅站了起來(lái)。這一突破被“Healio”報(bào)道為“中風(fēng)治療的轉(zhuǎn)折點(diǎn)”。從實(shí)驗(yàn)室到臨床，神經(jīng)干細(xì)胞用事實(shí)證明，大腦修復(fù)不再是夢(mèng)。

神經(jīng)干細(xì)胞治療腦中風(fēng)研究進(jìn)展

神經(jīng)干細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中表現(xiàn)出巨大的潛力，但目前仍面臨一些挑戰(zhàn)。首先，NSCs的來(lái)源和獲取是限制其應(yīng)用的關(guān)鍵因素之一；其次，NSCs的定向誘導(dǎo)分化效率和細(xì)胞存活率有待進(jìn)一步提高。在體外培養(yǎng)過(guò)程中，如何通過(guò)優(yōu)化培養(yǎng)條件和誘導(dǎo)方法，提高NSCs的定向分化效率和細(xì)胞存活率，是實(shí)現(xiàn)有效治療的關(guān)鍵。

神經(jīng)干細(xì)胞的獲取與分化

唐洲平團(tuán)隊(duì)在綜述文章“Directional induction of neural stem cells, a new therapy for neurodegenerative diseases and ischemic stroke”中，對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的來(lái)源和分化進(jìn)行了討論。

神經(jīng)干細(xì)胞主要通過(guò)三種方式獲得：

（1）從原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接提取，主要包括成體和胎兒腦組織；

（2）多能干細(xì)胞分化，包括胚胎干細(xì)胞（ESCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）；

（3）體細(xì)胞重編程轉(zhuǎn)化，如外周血、成纖維細(xì)胞。

不同來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞的定向分化（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/s41420-023-01532-9）

細(xì)胞因子與神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化密切相關(guān)。參與神經(jīng)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的白介素有IL-1、IL-7、IL-9、IL-11等。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞分化到終末細(xì)胞的整個(gè)過(guò)程均有影響，如添加BDNF可使其向神經(jīng)元分化。EGF、NGF、bFGF等也會(huì)影響NSCs的分化。

NSCs對(duì)不同種類、不同濃度、不同組合的細(xì)胞因子反應(yīng)不同；在其發(fā)育分化的不同階段，同一細(xì)胞因子的作用也可能不同。如在EGF和bFGF條件下，胚胎神經(jīng)干細(xì)胞主要向神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，而成體的腦神經(jīng)干細(xì)胞主要分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞。

不同來(lái)源神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)亞細(xì)胞譜系的機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/s41420-023-01532-9）

1、NSCs定向分化為神經(jīng)元

多巴胺能神經(jīng)元是大腦中的重要神經(jīng)元之一，主要負(fù)責(zé)合成和釋放“快樂(lè)因子”：多巴胺，具有治療帕金森病的潛力。多巴胺能神經(jīng)元可以通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞獲得。研究發(fā)現(xiàn)添加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如BDGF、GDNF、BMP2或其它細(xì)胞因子，能夠提高神經(jīng)干細(xì)胞定向分化為多巴胺能神經(jīng)元的產(chǎn)量。此外，促有絲分裂因子，如FGF2、EGF有利于神經(jīng)干細(xì)胞分化，增加其原始數(shù)量。在增殖的人源中腦腹側(cè)神經(jīng)干細(xì)胞中添加特定的調(diào)節(jié)信號(hào)因子，如Shh、FGF8、FGF2，在WNT5存在的情況下，維持生成中腦多巴胺能神經(jīng)元的能力，并延長(zhǎng)分化時(shí)間。隨著神經(jīng)干細(xì)胞分化方案的不斷優(yōu)化，GSK-3β抑制劑CHIR-99021在體外模擬參與神經(jīng)細(xì)胞Wnt信號(hào)激活過(guò)程，高效改善神經(jīng)元干細(xì)胞的定向分化。抑制BMP信號(hào)通路促進(jìn)PSCs的神經(jīng)誘導(dǎo)，但是激活BMP有助于多巴胺能神經(jīng)元的定向分化。

紋狀體中的中型多棘神經(jīng)元（MSNs）是亨廷頓?。℉D）中受影響最嚴(yán)重的細(xì)胞類型。目前MSNs主要從中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織來(lái)和多能干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生。中等濃度的Shh能將神經(jīng)干細(xì)胞誘導(dǎo)成類似外側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起的祖細(xì)胞。這些祖細(xì)胞主要產(chǎn)生GABA神經(jīng)元，約占培養(yǎng)細(xì)胞總數(shù)的75%。研究人員通過(guò)雙重抑制SMAD通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)人胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的神經(jīng)誘導(dǎo)，然后通過(guò)Shh和Wnt通路抑制劑DKK1，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞向外側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起祖細(xì)胞的分化。

2、NSCs定向分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞

少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中圍繞軸突形成髓鞘的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，支持神經(jīng)沖動(dòng)的快速傳導(dǎo)，在腦卒中治療中潛力無(wú)限。研究人員在化學(xué)限定培養(yǎng)體系中，通過(guò)FGF2、NT3、PDGF-AA因子組合，將胚胎前腦來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞中的少突膠質(zhì)細(xì)胞比例提高到總細(xì)胞的15-20%。采用類似的因子組合，從人胎兒神經(jīng)干細(xì)胞中獲得高純度的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞。另一項(xiàng)研究通過(guò)添加PDGF-AA、FGF2、Shh、NT3，使胎兒前腦來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞表型分化。

但遺憾的是，這種誘導(dǎo)方案從多能干細(xì)胞生成少突膠質(zhì)前體細(xì)胞至少需要3個(gè)月的時(shí)間。復(fù)旦大學(xué)的熊曼團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)雙重抑制SMAD通路和激活Shh信號(hào)，促進(jìn)配體干細(xì)胞腹側(cè)前腦神經(jīng)干細(xì)胞的生成，然后過(guò)表達(dá)Olig2、Sox10，在40天內(nèi)生成前腦成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞。

神經(jīng)干細(xì)胞體外培養(yǎng)和分化不僅需要建立穩(wěn)定可靠的方案，探索生長(zhǎng)因子、小分子化合物及生態(tài)發(fā)生素的使用濃度、添加順序以及作用時(shí)間，還需要考慮調(diào)控基因的過(guò)表達(dá)，確保分化細(xì)胞能夠充分成熟，并長(zhǎng)期維持其表型。神經(jīng)干細(xì)胞治療正從“細(xì)胞替代”邁向“智能修復(fù)”，每一次突破都可能為帕金森、阿爾茨海默病、腦卒中等“難治性疾病”點(diǎn)亮希望。

綜上所述，神經(jīng)干細(xì)胞未來(lái)的研究方向?qū)⒓性谶M(jìn)一步優(yōu)化NSCs的獲取、培養(yǎng)和分化方案，開發(fā)更有效的誘導(dǎo)方法和培養(yǎng)體系。

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療。

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