人體器官的形成、發(fā)育、病理等機制一直是縈繞在科學家腦中的難題，如何建立高度逼真的人體器官模型是解決問題的關(guān)鍵。目前主要依賴于傳統(tǒng)的細胞和動物模型。近年來，類器官和器官芯片作為新興的細胞培養(yǎng)技術(shù)，得到迅速發(fā)展，大有強搶小白鼠“飯碗”的趨勢。最近，兩者還來了個“親上加親”，誕生了類器官芯片。如果再結(jié)合最近火熱的AI技術(shù)，會不會在體外構(gòu)建高度仿生的“人體實驗室”，結(jié)束生物研究、疾病建模、藥物篩選等領(lǐng)域的動物實驗時代呢？

AI與類器官及芯片的融合：藥物研發(fā)的顛-覆性變革

傳統(tǒng)藥物研發(fā)面臨成本超高、周期長、成功率低三重困境。據(jù)統(tǒng)計2000年1月1日至2015年10月31日期間，21143種候選藥物在臨床實驗中的失敗率達到了86.2%。這些不盡人意的結(jié)果部分歸因于動物模型、普通二維細胞與患者之間存在的諸多差異。

傳統(tǒng)藥物研發(fā)的不足（源自文獻：doi: 10.59717/j.xinn-life.2024.100115）

開發(fā)更高生理相關(guān)性的人源模型勢在必行。

類器官通過干細胞或組織樣本形成3D器官模型，能模擬真實器官的復(fù)雜結(jié)構(gòu)、組織異質(zhì)性和關(guān)鍵功能?？蒲腥藛T已成功建立腦、肝、腸道等多種生理性或病理性類器官模型。

器官芯片能夠在體外重現(xiàn)人體器官的動態(tài)微環(huán)境，模擬器官間的功能互作。呼吸肺、蠕動腸、節(jié)律性心臟、折疊大腦等用于模擬人類生理病理生態(tài)系統(tǒng)的器官芯片已被開發(fā)出來。

類器官和器官芯片作為人源化模型，能夠更準確、高效的模擬人類疾病生理學，正在改變著生物醫(yī)學研究的未來。AI與類器官和器官芯片的無縫銜接，提升高通量篩選和臨床前預(yù)測的準確性，重構(gòu)患者用藥以及實現(xiàn)精準醫(yī)療，加速藥物發(fā)現(xiàn)進程。

AI與類器官和器官芯片的無縫銜接（源自文獻：doi: 10.59717/j.xinn-life.2024.100115）

傳統(tǒng)模型與新興技術(shù)的“迭代”

傳統(tǒng)模型，如常規(guī)培養(yǎng)細胞和動物模型，奠定了生物醫(yī)學研究的基礎(chǔ)，是目前藥物開發(fā)與審核的“正規(guī)軍”。傳統(tǒng)模型能夠體現(xiàn)基本結(jié)構(gòu)和功能，系統(tǒng)研究機體對外源物質(zhì)的反應(yīng)和發(fā)病機制，整個生態(tài)圈成熟。

現(xiàn)在，傳統(tǒng)模型正在面臨挑戰(zhàn)。常規(guī)培養(yǎng)細胞難以真實反應(yīng)細胞在體內(nèi)的微環(huán)境和三維結(jié)構(gòu)，動物模型與人體生理病理狀態(tài)存在種屬差異。

1、類器官（Human Organoid, HO）

類器官是體外培養(yǎng)的3D多細胞體系，一般由多能干細胞（PSC）或成體干細胞（ASC）衍生，在生理結(jié)構(gòu)和功能上與人類組織或器官高度相似。

在培養(yǎng)過程中，PSC來源的類器官需要根據(jù)特定譜系的發(fā)育途徑，及時且有序的添加相應(yīng)細胞因子，確保干細胞在分化過程中形成正確的區(qū)域特征，并通過特異的生物標志物或功能來鑒定識別類器官。PSC衍生的類器官支持通過整合多細胞元素構(gòu)建更為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，例如血管和免疫系統(tǒng)。

ASC來源的類器官（如患者來源的腫瘤類器官）不需要經(jīng)過胚層引導(dǎo)，接種到細胞外基質(zhì)后通過不同的細胞因子進行培養(yǎng)。ASC衍生的類器官能夠形成與患者相同基因的同源三維結(jié)構(gòu)，為個性化治療和精準醫(yī)學提供可能。

類器官研究進展（源自文獻：doi: 10.1186/s13020-025-01071-8）

腫瘤類器官（PDO）是當前研究的熱點領(lǐng)域，主要來自癌癥患者的活檢或手術(shù)組織中的干細胞，能夠忠實地再現(xiàn)其來源癌癥組織的特征，對藥物的敏感性呈現(xiàn)出良好的臨床預(yù)測價值。PDO能夠在體外穩(wěn)定培養(yǎng)和傳代，為研究腫瘤的多種不同方面提供了重要的模型，如穩(wěn)態(tài)、腫瘤發(fā)生、癌癥轉(zhuǎn)化的相關(guān)機制。

2、器官芯片（Organs-on-chip, OOC）

器官芯片是利用微加工和微流控技術(shù)，在芯片上構(gòu)建的包含多種細胞類型的體外微生理系統(tǒng)，能夠模擬人體器官的關(guān)鍵功能和微環(huán)境。

OOC強調(diào)通過創(chuàng)建與人體原器官相關(guān)的生態(tài)位條件來調(diào)控細胞行為，如通過3D拓撲結(jié)構(gòu)引導(dǎo)細胞的定向遷移和分化、模擬運動器官的機械運動、模擬營養(yǎng)物質(zhì)交換等生理條件。OOC還可以在特定培養(yǎng)系統(tǒng)中引入電磁或光學制動器，模擬心臟的跳動和血液流動，研究藥物對心臟功能的影響。OCC還具有高分辨原位成像能力，實時監(jiān)測細胞對外部及內(nèi)部刺激的反應(yīng)，可用來研究肝臟的代謝、解毒功能以及藥物對肝的毒性。

目前，OOC技術(shù)已“重現(xiàn)”多個人體器官，如肺、腸道、大腦、心臟、軟骨等，這些模型在器官再生、疾病研究及藥物篩選等領(lǐng)域潛力巨大。

器官芯片模擬人體代謝過程（源自文獻：doi: 10.1186/s13020-025-01071-8）

3、類器官芯片（Organoids-on-chip, OrgOC）

HO和OOC代表兩種不同但互為補充的仿生人體器官模型，將保真度高的HO與集成度高的OOC結(jié)合在一起，是否會進一步縮小生物研究與臨床結(jié)果之間的轉(zhuǎn)化鴻溝呢？于是，科研人員開發(fā)了類器官芯片（Organoids-on-chip, OrgOC）技術(shù)。2019年，Science首-次提出類器官芯片的概念。

OrgOC構(gòu)建需遵循器官發(fā)育生物學的特定原則，并兼顧微型裝置的可行性與穩(wěn)定性。芯片微結(jié)構(gòu)需要根據(jù)待模擬的細胞類型及其空間分布進行設(shè)計。隨后將相關(guān)的微環(huán)境組分引入系統(tǒng)以誘導(dǎo)細胞行為。最后在適當?shù)膮^(qū)室培養(yǎng)所需結(jié)構(gòu)和功能特征的類器官。

類器官芯片明顯提高了藥物療效及安全性預(yù)測的可靠性，降低成本與藥物失敗率，為藥物的臨床前評估和臨床試驗提供有力的科學依據(jù)。OrgOC還可以與AI、多重生物傳感器、多組學分析、基因編輯等技術(shù)融合，進一步擴大應(yīng)用領(lǐng)域，目前已建立生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多種OrgOC，廣泛用于基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學。

類器官芯片具有更多功能優(yōu)勢（源自文獻：doi: 10.1038/s41420-023-01354-9）

如何構(gòu)建類器官芯片

類器官芯片的構(gòu)建結(jié)合了生物學和工程學的多個學科技術(shù)，主要包括以下4個關(guān)鍵步驟：

1、類器官的培養(yǎng)

從人體獲得干細胞或腫瘤組織細胞，使用特定的培養(yǎng)基和細胞因子，誘導(dǎo)細胞自組裝成具有器官功能特性的3D微型組織。如腸道類器官需要Wnt信號激活劑和其他小分子以支持腸上皮的生長和分化，添加表皮生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）等生長因子，以促進腸道類器官的增殖。

2、芯片的設(shè)計與制作

微流控系統(tǒng)需要考慮流體動力學參數(shù)，如流速、剪切力和擴散效應(yīng)等，確保類器官能夠在動態(tài)環(huán)境中正常生長。

3、類器官與芯片整合

將類器官嵌入到芯片中是構(gòu)建OrgOC的關(guān)鍵步驟。利用微泵將細胞懸液精確注入到細胞培養(yǎng)腔室中，需要嚴格控制細胞濃度和接種量。培養(yǎng)過程中，通過微流控系統(tǒng)持續(xù)向芯片中輸送添加營養(yǎng)物質(zhì)、細胞因子和生長因子的培養(yǎng)基，為類器官模擬體內(nèi)的動態(tài)微環(huán)境。

4、功能模塊集成

為實時監(jiān)測類器官的代謝和功能，需要在芯片中集成傳感器和檢測模塊，如pH傳感器、氧氣濃度傳感器、電化學檢測元件等。此外，芯片還可以嵌入多通道系統(tǒng)，實現(xiàn)多種類器官的協(xié)同培養(yǎng)，如將肝類器官和腸類器官連接，以研究藥物代謝和毒性。

類器官芯片構(gòu)建示意圖（源自文獻：doi: 10.1093/lifemedi/lnad007）

義翹神州類器官研究解決方案

綜上所述，基于類器官的模型技術(shù)能夠模擬生命周期的復(fù)雜環(huán)境，如器官在疾病發(fā)生后會受到哪些影響？通過藥物和細胞治療能夠達到何種程度？因此，在基礎(chǔ)研究、疾病建模、藥物篩選和個性化醫(yī)療等領(lǐng)域應(yīng)用潛力巨大。

義翹神州自主開發(fā)了類器官培養(yǎng)、分化、分析和鑒定所需的細胞因子、生長因子、小分子化合物及抗體等產(chǎn)品。我們現(xiàn)推出升級版的類器官研究解決方案，涵蓋多種生理和病理類器官模型，全力支持您的類器官培養(yǎng)與鑒定需求。

免責聲明：義翹神州內(nèi)容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹生物醫(yī)藥研究新進展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入，新的實驗結(jié)果或結(jié)論可能會修改文中的描述，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學研究，不可用于臨床治療。

【參考文獻】

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