【研究背景：肝臟再生的“謎題”】

肝臟是人體wei一具有強大再生能力的器官，即使切除70%，也能在幾周內(nèi)恢復(fù)如初。但這一過程如何精準(zhǔn)調(diào)控？

哪些細胞和分子在幕后“指揮”？長期以來，科學(xué)界對肝臟再生的機制存在爭議。
傳統(tǒng)觀點認為，肝臟中的“干細胞樣”細胞（如中央靜脈周圍的zone 3肝細胞）是再生的主力軍。但最新研究發(fā)現(xiàn)，

中央靜脈附近的肝細胞通過釋放谷氨酸，竟然能遠程“指揮”另一種免疫細胞——巨噬細胞，成為肝臟修復(fù)的“核心引擎”。

這項研究由西班牙國立癌癥研究中心團隊完成，成果發(fā)表于《自然》雜志。

【研究方法：基因編輯+代謝追蹤】

為了揭秘肝臟再生的機制，研究團隊設(shè)計了多組精巧實驗：

1. 基因敲除小鼠：特異性敲除肝細胞中的URII蛋白（一種調(diào)控谷氨酰胺合成酶GS的分子），觀察肝臟再生速度的變化。

2. 單細胞測序：分析不同區(qū)域肝細胞的基因表達特征，鎖定關(guān)鍵信號通路。

3. 代謝組學(xué)：追蹤谷氨酸在血液和肝臟中的動態(tài)變化，及其對巨噬細胞的影響。

4. 骨髓移植：將高谷氨酸小鼠的骨髓移植到再生能力弱的個體中，驗證巨噬細胞的核心作用。

【關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：谷氨酸是再生“加速器”】

1. URII蛋白的“剎車”作用：
       中央靜脈周圍的肝細胞高表達URII蛋白，它能激活谷氨酰胺合成酶（GS），將谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。當(dāng)URII被敲除時，谷氨酸水平飆升，

2. 肝臟再生速度顯著加快（比正常小鼠快2倍以上）。

3. 巨噬細胞的“代謝變身”：
       升高的谷氨酸被巨噬細胞吸收后，通過代謝產(chǎn)生α-酮戊二酸，進而穩(wěn)定HIF1α蛋白（缺氧誘導(dǎo)因子）。HIF1α像“指揮官”一樣，

4. 激活巨噬細胞分泌WNT3信號分子。

5. YAP1通路啟動肝細胞增殖：
       WNT3信號作用于肝細胞，觸發(fā)YAP1蛋白入核，啟動細胞增殖程序。這一過程不依賴經(jīng)典的β-catenin通路，

6. 揭示了全新的再生調(diào)控機制。

7. 谷氨酸的“shuang刃劍”效應(yīng)：
       低濃度谷氨酸（1%）可顯著促進再生，但濃度超過5%時，巨噬細胞功能受損，反而不利修復(fù)。

8. 這為臨床應(yīng)用劃定了安全范圍。

【臨床應(yīng)用：肝病治療新希望】

1. 肝硬化與肝切除患者：
       肝硬化患者肝臟谷氨酸水平偏低，補充谷氨酸或抑制URII/GS通路，可激活巨噬細胞，促進功能恢復(fù)。動物實驗中，

2. 谷氨酸治療使肝硬化小鼠存活率提高50%。

3. 肝移植的輔助策略：
       在90%肝切除的小鼠中，谷氨酸聯(lián)合門靜脈分流術(shù)可避免肝功能衰竭，為終末期肝病提供新思路。

4. 藥物開發(fā)靶點：
       靶向URII蛋白的小分子抑制劑、WNT3激動劑等，可能成為未來肝再生治療的核心藥物。

【結(jié)論：肝臟再生的“協(xié)作網(wǎng)絡(luò)”】

這項研究dian覆了傳統(tǒng)認知：肝臟再生不是某類細胞的“單打獨斗”，而是中央靜脈肝細胞、巨噬細胞、代謝信號共同編織的精密網(wǎng)絡(luò)。

谷氨酸作為關(guān)鍵信使，架起了細胞間對話的橋梁。未來，通過調(diào)控這一通路，我們或許能讓肝臟修復(fù)“快進”，挽救更多生命。

一句話總結(jié)：
肝臟受損后，中央靜脈肝細胞釋放谷氨酸，激活巨噬細胞的HIF1α-WNT3軸，最終通過YAP1驅(qū)動再生——缺了誰，

都修不好這座“生命工廠”！

拓展思考：
若將這一機制應(yīng)用于其他器官（如心臟、腎臟），能否解鎖更廣泛的再生醫(yī)學(xué)潛力？谷氨酸代謝是否也是癌癥生長的“幫兇”？

這些問題等待科學(xué)家進一步探索。

參考文獻

Rigual MDM, Angulo-Aguado M, Zagorac S, álvarez-Díaz R, Benítez-Mondéjar M, Yi F, Martínez-Garay C, 

Santos-de-Frutos K, Kim E, Campos-Olivas R, Djouder N. Macrophages harness hepatocyte glutamate to 

boost liver regeneration. Nature. 2025 Mar 26. doi: 10.1038/s41586-025-08778-6. Epub ahead of print. 

PMID: 40140584.