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PROTAC連接子設(shè)計的革命性突破：氮雜環(huán)的機遇與挑戰(zhàn) | 樂研試劑
PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術(shù)通過招募E3泛素連接酶，誘導(dǎo)靶蛋白泛素化并經(jīng)由蛋白酶體降解，突破了傳統(tǒng)抑制劑依賴活性位點的局限。其核心由三部分組成：靶蛋白配體、E3連接酶配體及連接兩者的連接子（Linker）。連接子（linker）作為PROTAC的核心組件，其設(shè)計直接決定了降解效率與臨床可行性。
連接子不僅是物理橋梁，更是功能調(diào)控的關(guān)鍵樞紐，主要通過以下機制影響降解效率：
連接子的長度與柔韌性直接決定POI-PROTAC-E3復(fù)合物的形成概率與結(jié)合強度。
連接子的化學基團（如親疏水性基團）影響PROTAC的溶解度、細胞滲透性及代謝穩(wěn)定性。
連接位點的選擇需避免干擾配體與靶蛋白的結(jié)合，同時促進POI與E3的蛋白-蛋白相互作用（PPI）。
圖1、影響PROTAC生物降解效率的連接子特性
傳統(tǒng)PROTAC連接子多采用柔性鏈（如烷基鏈、聚乙二醇（PEG），和類PEG鏈），其優(yōu)勢在于合成便捷且適配多種靶蛋白構(gòu)象。然而，柔性鏈存在以下問題：
·親脂性導(dǎo)致藥物親水性下降，顯著影響體內(nèi)藥代動力學（如吸收、代謝穩(wěn)定性、生物利用度）和藥理活性。
·存在溶血風險，限制其臨床應(yīng)用。
·過長鏈會增加極性表面積，降低細胞通透性，阻礙靶標蛋白降解效率。
·易發(fā)生氧脫烷基反應(yīng)，導(dǎo)致代謝穩(wěn)定性降低。
無論烷基鏈或PEG鏈，在鏈過長時因柔韌性增加會導(dǎo)致分子構(gòu)象復(fù)雜化，可能引發(fā)柔性鏈與蛋白質(zhì)纏繞，破壞三元復(fù)合物（靶蛋白-PROTAC-E3連接酶）的穩(wěn)定性以及不利于藥物與靶標的高效結(jié)合及降解功能。
剛性連接子（如氮雜環(huán)、芳香環(huán)）通過限制構(gòu)象自由度，顯著改善上述問題。其中，氮雜環(huán)包括三氮唑、吡啶環(huán)、哌-嗪環(huán)等，因兼具剛性與適度靈活性，成為近年研究焦點。
圖2、含氮雜環(huán)的連接子
氮雜環(huán)中的氮原子通過氫鍵作用和水合效應(yīng)，可降低分子整體親脂性，同時避免過度增加極性表面積（PSA）。例如，哌-嗪環(huán)的堿性中心通過質(zhì)子化增強水溶性，而環(huán)狀結(jié)構(gòu)維持適度親脂性，助力細胞通透性提升。
半剛性氮雜環(huán)限制連接子自由度，減少與蛋白表面的非特異性結(jié)合，穩(wěn)定三元復(fù)合物。臨床候選藥物ARV-110（靶向雄激素受體）即通過哌啶-哌-嗪雙環(huán)結(jié)構(gòu)優(yōu)化連接子，實現(xiàn)DC50低至0.04 nM。
圖3、ARV-110結(jié)構(gòu)式
三唑環(huán)可通過氫鍵或π-π堆積直接參與靶蛋白結(jié)合。例如，CDK6降解劑CP-10通過三唑基增強配體與激酶的親和力，DC50達2.1 nM。
圖4、CP-10結(jié)構(gòu)式
剛性結(jié)構(gòu)減少氧化代謝位點，延長體內(nèi)作用時間。BRD9降解劑通過引入哌-嗪環(huán)，半衰期延長至8.8小時，顯著優(yōu)于柔性鏈類似物。
圖5、BRD9降解劑
本期研究進展總結(jié)與下期預(yù)告
本期探討PROTAC連接子中作用機制，重點剖析了氮雜環(huán)的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢與功能特性，揭示了其在增強三元復(fù)合物穩(wěn)定性、調(diào)控親水-親脂平衡及優(yōu)化代謝動力學中的關(guān)鍵作用。
下期研究前瞻
我們將進一步探討含氮雜環(huán)體系的多樣性設(shè)計以及應(yīng)用。
敬請持續(xù)關(guān)注，共探PROTAC連接子設(shè)計的創(chuàng)新邊界！
參考文獻
1、Dong Y, et al. Acta Pharm Sin B. 2024;14:4266–4295.
2、Li Y, et al. Eur J Med Chem. 2024;273:116520.
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