T細(xì)胞變形并增殖

Havran的實驗室專門對γδ T細(xì)胞進(jìn)行研究，曾經(jīng)在這一領(lǐng)域發(fā)表了多項成果，這其中就包括發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞在表皮傷口修復(fù)中的主要作用。表皮組織是機(jī)體與外界的屏障，例如皮膚以及腸道/肺部的內(nèi)表面。

通常情況下γδ T細(xì)胞在這些組織中通過指狀突起（樹突）與周圍的表皮細(xì)胞相連。在外傷或感染發(fā)生時，表皮細(xì)胞將其受損情況傳達(dá)給γδ T細(xì)胞。作為應(yīng)答，這種T細(xì)胞收縮其樹突，變?yōu)閳A形開始繁殖，并分泌生長因子刺激新表皮細(xì)胞產(chǎn)生，從而幫助修復(fù)傷口。

研究人員對該過程中表皮細(xì)胞與γδ T細(xì)胞的關(guān)系了解得很少，不過他們知道有2條途徑是很關(guān)鍵的。其中一條是通過gd T細(xì)胞受體，另一條于2010年曾經(jīng)發(fā)表在Science雜志上，該文章的*作者是Havran實驗室的Deborah A. Witherden。但這兩種相互作用還不能*解釋傷口附近的γδ T細(xì)胞變形現(xiàn)象。“我們希望了解介導(dǎo)這種劇烈變化的分子” Havran說。

細(xì)胞變形的信號

為此，Witherden采用了能在細(xì)胞培養(yǎng)體系中阻斷角化細(xì)胞keratinocyte激活γδ T細(xì)胞的抗體。她發(fā)現(xiàn)這種抗體與角化細(xì)胞表面受體plexin B2結(jié)合。她還發(fā)現(xiàn)當(dāng)實驗小鼠皮膚出現(xiàn)小傷口后不久，受損的角化細(xì)胞表達(dá)的plexin B2增多，說明plexin B2在皮膚細(xì)胞損傷的信號傳導(dǎo)過程中具有重要作用。

下一步就是要尋找plexin B2在γδ T細(xì)胞上的搭檔。“Plexin B2與其他Plexin B家族成員非常相似（包括Plexin B1），此前有研究顯示Plexin B1能夠與T細(xì)胞上的CD100受體結(jié)合，”Witherden說。“所以我們認(rèn)為可能plexin B2與CD100也能相互作用。”

進(jìn)一步研究顯示，plexin B2 和CD100的確能夠緊密結(jié)合，此外在缺少CD100的情況下γδ T細(xì)胞不能*進(jìn)入傷口修復(fù)模式。研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠缺乏這種受體時，皮膚傷口愈合的時間比對照組長1-2天。“這種情況與缺乏全部γδ T細(xì)胞的小鼠非常相似，”她說。

研究人員發(fā)現(xiàn)去除其他類型T細(xì)胞的CD100對于傷口愈合時間沒有影響，說明只有γδ T細(xì)胞上該受體缺失才是傷口愈合緩慢的原因。

研究人員通過用plexin B2刺激CD100或者用相應(yīng)抗體結(jié)合CD100，發(fā)現(xiàn)在附近表皮受損后CD100是γδ T樹突縮回變圓的主要觸發(fā)器。沒有這一受體，T細(xì)胞無法進(jìn)行這種變形。“這一變圓過程對于這些T細(xì)胞正常功能修復(fù)傷口非常重要，”Witherden說。

潛在的臨床應(yīng)用

在早期研究中，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，plexin B2-CD100相互作用也是激活小鼠腸道壁γδ T細(xì)胞和傷口愈合所必須的。這說明這一受體可能參與控制所有表皮組織的傷口愈合。

很明顯，這一發(fā)現(xiàn)對于了解T細(xì)胞及其功能非常重要，此外這一發(fā)現(xiàn)也具有重要的醫(yī)學(xué)意義。在美國有超過四百萬人受到疾病影響傷口無法愈合，這也是截肢的首要原因。傷口無法愈合會對患者生活產(chǎn)生重大影響，并且造成巨大的醫(yī)療保健費用。“哪怕γδ T細(xì)胞激活通路的故障只是一部分原因，我們也能夠研發(fā)增強(qiáng)這一通路的藥物進(jìn)行治療，”Havran說。

研究人員還提出，γδ T細(xì)胞不僅涉及傷口愈合，還能幫助抵御其他表皮組織的危害。他們的下一步研究是在感染和癌癥中分析這些分子在γδ T細(xì)胞激活通路中的作用。

原文摘要：

The CD100 Receptor Interacts with Its Plexin B2 Ligand to Regulate Epidermal γδ T Cell Function

γδT cells respond rapidly to keratinocyte damage, providing essential contributions to the skin wound healing process. The molecular interactions regulating their response are unknown. Here, we identify a role for interaction of plexin B2 with the CD100 receptor in epithelial repair. In vitro blocking of plexin B2 or CD100 inhibited T cell activation. Furthermore, CD100 deficiency in vivo resulted in delayed repair of cutaneous wounds due to a disrupted T cell response to keratinocyte damage. Ligation of CD100 in T cells induced cellular rounding via signals through ERK kinase and cofilin. Defects in this rounding process were evident in the absence of CD100-mediated signals, thereby providing a mechanistic explanation for the defective wound healing in CD100-deficient animals. The discovery of immune functions for plexin B2 and CD100 provides insight into the complex cell-cell interactions between epithelial resident T cells and the neighboring cells they support.