凍干，作為一種提高藥物穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝，被用于很多藥物，特別是注射劑藥物的生產(chǎn)，它包括預(yù)凍，真空條件下凍結(jié)水分的去除以及后續(xù)未凍結(jié)殘余水分的去除。由于整個過程耗時較長，周期從1-7天不等，并且需要反復(fù)進(jìn)行不斷調(diào)整工藝參數(shù)，造成效率低下，在實(shí)際的操作過程中，遠(yuǎn)非采用最佳的條件來達(dá)到最高的效率。

最佳的條件被定義為在凍干設(shè)備允許的能力范圍內(nèi)，確保獲得可接受的產(chǎn)品質(zhì)量時，干燥時長最短的工藝參數(shù)。

Q

如何確定最佳的工藝條件？

近年來，通過應(yīng)用一次干燥空間設(shè)計(jì)來確定最佳的工藝條件。典型的空間設(shè)計(jì)圖如圖1所示，在這個圖形中，橫坐標(biāo)是腔體真空度，縱坐標(biāo)是升華速率，黑色的是可控的層板溫度等溫線，紅色的是不可控的產(chǎn)品溫度等溫線，藍(lán)色的是凍干設(shè)備可以支持的最大升華能力曲線，那么利用跟這個圖形，建立了凍干過程中可控的過程參數(shù)和不可控的產(chǎn)品參數(shù)以及于所使用的設(shè)備性能之間的關(guān)系，更加一目了然。

圖1：典型的凍干一次干燥工藝空間設(shè)計(jì)圖

在這個設(shè)計(jì)空間中，有兩條邊界線，一條是跟產(chǎn)品相關(guān)的，產(chǎn)品允許的最高溫度等溫線；另一條是跟設(shè)備相關(guān)的，設(shè)備允許的最大升華能力曲線。

今天我們重點(diǎn)聊一下后者。設(shè)備的最大升華能力取決于多種因素，包括設(shè)備的制冷能力，冷阱的比表面積，層板能達(dá)到的最高溫度等。

* 然而，大多數(shù)的凍干設(shè)備采用的是外置式冷凝器，設(shè)備的升華能力受產(chǎn)品腔和冷阱腔通道中聲速的限制，聲速是給定橫截面積通道中可允許的最大的流速。當(dāng)水蒸氣流速接近聲速（-25℃時約為390m/s）時，在給定的腔體壓力下，水蒸氣在管道中的流速達(dá)到了最大值，并與管道下游的壓力，也就是冷凝器的壓力無關(guān)。這種現(xiàn)象我們稱為氣流受阻，在設(shè)計(jì)空間圖中，設(shè)備的最大升華能力跟腔體壓力呈線性關(guān)系。

Q

為什么設(shè)備的升華能力非常重要？

關(guān)于凍干設(shè)備氣流受阻參考文獻(xiàn)很少。Patel等人描述了使用產(chǎn)品腔壓力與冷阱腔壓力的比值作為氣流受阻的指標(biāo)，閾值為2.5。當(dāng)壓力比值大于2.5時，表示發(fā)生了氣流受阻。因此在某些凍干設(shè)備上，除了產(chǎn)品腔安裝有雙真空計(jì)外，在冷阱腔同樣也裝有真空計(jì)，可以便于我們監(jiān)測氣流受阻點(diǎn)。

Searles曾指出由于氣流受阻造成的設(shè)備能力限制是放大化的不確定性來源。特別對于激進(jìn)的，穩(wěn)健的工藝條件的配方，具有較高的產(chǎn)品上線溫度或者較低的真空度或者兩者同時具備，設(shè)備的升華能力就顯得非常重要，因此，在工藝開發(fā)的時候應(yīng)該考慮到這個參數(shù)，便于后續(xù)的工業(yè)放大化。

1

凍干設(shè)備最大升華能力的檢測方法

LYO BIOTECH

目前凍干設(shè)備最大升華能力的檢測方法有兩種：

● 最小壓力控制法；

● 受阻點(diǎn)測試方法；

TDLAS技術(shù)被用于檢測升華過程中的水蒸氣質(zhì)量流，安裝在產(chǎn)品腔和冷阱腔之間的通道中，如圖2所示。使用Lyostar3凍干機(jī)（SP Scientific industries Inc）進(jìn)行了兩種檢測方法的評估。

最小可控壓力測試方法

將三個托盤均裝上2L的水，層板溫度降到-45℃以下，使冰板全部凍結(jié)，腔體壓力設(shè)定到10mT，啟動真空，大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)室凍干機(jī)無法控制到這么低的真空值，因此整個實(shí)驗(yàn)過程，一直處于氣流受阻的狀態(tài)，當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，我們會獲得一個在-45℃可以控制的的腔體壓力值；層板溫度按照10℃的梯度逐漸升高，記錄在每個溫度點(diǎn)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時的質(zhì)量流，獲得的數(shù)據(jù)及曲線見表1及圖3：

表1：最小可控壓力測試法：每個壓力設(shè)定點(diǎn)的層板溫度和質(zhì)量流數(shù)據(jù)

圖3：最小壓力控制法：壓力和質(zhì)量流隨時間變化曲線圖

在整個的實(shí)驗(yàn)過程中，腔體壓力不可控，腔體壓力和冷阱壓力的比值大于3:1，這些現(xiàn)象說明發(fā)生了氣流受阻。

氣流受阻點(diǎn)測試方法

將三個托盤均裝上2L的水，層板溫度降到-45℃以下，使冰板全部凍結(jié)，腔體壓力設(shè)定為45mT，啟動真空，當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，逐漸增加板層溫度直到觀察到氣流受阻；設(shè)定不同的壓力值，重復(fù)這個過程，獲得不同壓力設(shè)定值下，當(dāng)氣流受阻時的層板溫度和質(zhì)量流數(shù)據(jù)，見表 2和圖4：

表2：氣流受阻點(diǎn)方法：不同壓力下的層板溫度和質(zhì)量流數(shù)據(jù)

圖4：氣流受阻點(diǎn)方法：腔體壓力和質(zhì)量流隨時間變化曲線圖

不像最小可控壓力法，這種方法，在整個過程中，腔體的壓力一直處于受控狀態(tài)，使用腔體壓力和冷阱壓力比值確定氣流受阻點(diǎn)。

2

總結(jié)   

圖5：最小可控壓力和氣流受阻兩種方法獲得的凍干設(shè)備最大升華能力曲線比較

如圖5所示，使用兩種方法獲得的設(shè)備最大升華能力曲線具有很好的吻合性，并且冷阱溫度在整個實(shí)驗(yàn)過程中均維持在-70℃以下，沒有發(fā)生過載。

最小可控壓力法更為容易，操作更快捷，使用TDLAS技術(shù)，僅用一次實(shí)驗(yàn)即可獲得。此外，在測試受阻點(diǎn)時，盡管腔體壓力和冷阱壓力的比值提示發(fā)生氣流受阻了，但是腔體的壓力仍然處于受控狀態(tài)，因此，最小可控壓力的測試方法更為可靠。

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參考文獻(xiàn)

[1] Patel, S. M.; Chaudhuri, S.; Pikal, M. J. “Choked Flow and Importance of Mach I in Freeze drying Process Design", Chemical Engineering Science, 2010; 65: 5716-5727

[2] Nail SL, Searles JA. Elements of quality by design in development and scale-up of freeze-dried parenterals. BioPharm Int. 2008;21(1):44–52.

[3] Mockus LN, Paul TW, Pease NA, Harper NJ, Basu PK, Oslos EA, et al. Quality by design in formulation and process development for a freeze-dried, small molecule parenteral product: a case study. Pharm Dev Technol. 2011;16(6):549–76.

[4] Searles J. Observation and implications of sonic water vapor flow during freeze-drying. Am Pharm Rev. 2004;7:58–69.

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上海萊奧德創(chuàng)生物科技有限公司專注于提供先進(jìn)的凍干設(shè)備應(yīng)用和制劑開發(fā)相關(guān)服務(wù)，依托于合作伙伴加拿大ATS集團(tuán)SP品牌和英國Biopharma Group等的緊密合作，致力于促進(jìn)中國生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新升級，助力中國大健康行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。萊奧德創(chuàng)在上海及廣州設(shè)有實(shí)驗(yàn)室，擁有專業(yè)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)及國內(nèi)外專家支持體系。

萊奧德創(chuàng)面向生物制藥、食品科學(xué)等各個領(lǐng)域行業(yè)客戶，提供凍干研發(fā)、放大、委托生產(chǎn)及培訓(xùn)等服務(wù)。

前期研發(fā)

● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點(diǎn)溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg'、Tg)測定等；

● 實(shí)驗(yàn)室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā)，工藝確定，申報材料撰寫；

● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機(jī)上PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；

● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)測試：水分含量，凍干餅韌度分析；

● 咨詢服務(wù)：如產(chǎn)品外觀問題、產(chǎn)品質(zhì)量問題、其他troubleshooting等；

工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移

● 凍干工藝轉(zhuǎn)移/放大: 遠(yuǎn)程技術(shù)指導(dǎo)+現(xiàn)場服務(wù)；

● 小批量凍干生產(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；

其他業(yè)務(wù)

● 企業(yè)小團(tuán)隊(duì)線上線下培訓(xùn)服務(wù)：凍干原理，工藝開發(fā)，設(shè)備使用維護(hù)等；

● 凍干設(shè)備租賃服務(wù)。

萊奧德創(chuàng)凍干工場

中國(上海)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)富特南路215號

自貿(mào)壹號生命科技產(chǎn)業(yè)園4號樓1單元1層1002室

德祥科技

德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國香港特別行政區(qū)，分別在越南、廣州、上海、北京設(shè)立分公司。主要服務(wù)于大中華區(qū)和亞太地區(qū)——在亞太地區(qū)有27個辦事處和銷售網(wǎng)點(diǎn)，5個維修中心和2個樣機(jī)實(shí)驗(yàn)室。

30多年來，德祥一直深耕于科學(xué)儀器行業(yè)，主營產(chǎn)品有實(shí)驗(yàn)室分析儀器、工業(yè)檢測儀器及過程控制設(shè)備，致力于為新老客戶提供更完善的解決方案。公司業(yè)務(wù)包含儀器代理，維修售后，實(shí)驗(yàn)室咨詢與規(guī)劃，CRO凍干工藝開發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及企業(yè)保持密切合作，服務(wù)客戶覆蓋制藥、醫(yī)療、商業(yè)實(shí)驗(yàn)室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個行業(yè)及領(lǐng)域。

2009至2021年間，德祥先后榮獲了“影響力經(jīng)銷商"、“年度最佳代理商“、"年度最高銷售獎“等殊榮。我們始終秉承誠信經(jīng)營的理念，致力于成為優(yōu)秀的科學(xué)儀器供應(yīng)商，為此我們從未停止前進(jìn)的腳步。

我們始終相信，每一天都在使這個世界變得更美好！