原料藥 (API) 存在兩類固態(tài)形式，即結(jié)晶態(tài)與無定形。無定形比結(jié)晶態(tài)具有更高的自由能與更強(qiáng)的分子活性，因此有較好的溶解性，但較高的自由能使無定形穩(wěn)定性差，高溫或長時(shí)間保存有轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶態(tài)的趨勢。
源于原料藥 (API) 的固態(tài)形式，對(duì)理化性質(zhì)、機(jī)械性能、化學(xué)穩(wěn)定性、溶出度 (Dissolution)、生物利用度以及工藝可行性等方面所造成的影響，可利用 API 藥物晶型研究里的篩選步驟來解決，而且也是藥物研發(fā)中重要的一環(huán)。
API 結(jié)晶態(tài)包括多晶型、溶劑化物、鹽型與共晶，而改變 API 固態(tài)形式的途徑有: 溶劑化物篩選、鹽篩選和共晶篩選 (Co-crystal screening)。其中在鹽篩選方面，由于成鹽的反離子可篩選范圍非常有限，使成鹽篩選在改變 API 性質(zhì)方面大受影響。另外，面對(duì)溶劑化物篩選，當(dāng)溶劑含量相似時(shí)，很難區(qū)分溶劑化物晶體結(jié)構(gòu)內(nèi)溶劑和溶劑殘留情況中晶體結(jié)構(gòu)外溶劑，這也成為溶劑化物篩選在改變 API 性質(zhì)方面的一大缺點(diǎn)。
圖 1. 藥學(xué)相關(guān)多組分結(jié)晶固體的示意圖。
(a) 溶劑化物；(b) 共晶；(c) 鹽。
API，活性藥物成分。[1]
藥物共晶
全面提升 API
晶型篩選及研發(fā)效率
共晶指兩種或兩種以上的組分在室溫下以分子形態(tài)共同形成于固態(tài)中[2]，作為單一相結(jié)晶化物，本質(zhì)上是一種超分子的自組裝系統(tǒng)，由兩種或多種分子以一定化學(xué)計(jì)量比，在熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)和分子間通過力的相互作用下完成。共晶的形成不受共價(jià)鍵的要求限制，可篩選的共形成物 (co-formers，即與 API 形成共晶的化合物) 范圍廣，在拓寬 API 固態(tài)篩選領(lǐng)域方面，展現(xiàn)出絕對(duì)的優(yōu)勢。
藥物共晶在修飾 API 的理化性質(zhì)方面，可以改變難溶性藥物的物理性質(zhì)、溶解度和后續(xù)的生物利用度，尤其適用于生物利用度不理想的 BCS II 類和 IV 類難溶性藥物[3] [4]。藥物共晶已經(jīng)開始獲得醫(yī)藥界的關(guān)注，并且在未來醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域有很重要和廣闊的應(yīng)用前景。目前已經(jīng)有很多上市藥物成功利用共晶研究實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的改性和優(yōu)化，如：醋胺酚、布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。
隨著醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)簿дJ(rèn)識(shí)的深入，越來越多有關(guān)共晶制備的文章發(fā)表出來。共晶的制備主要通過溶液結(jié)晶，包括溶劑蒸發(fā)、梯度變溫、反溶劑添加等方法[5]。但是大量有關(guān)藥物共晶的制備研究還是基于盲目的試錯(cuò)法，無法指出影響共晶形成的重要因素，缺少一種共晶篩選的指導(dǎo)原則。[6]
J. H. ter Horst 等幾位研究者曾在《Discovering New Co-Crystals》[7] 發(fā)表文章。在文中，基于對(duì)影響共晶形成的熱力學(xué)因素深入理解，他們提出了一種新的、系統(tǒng)的、可行的共晶篩選指導(dǎo)思想，可以大大提高藥物晶型篩選的效率和成功率。該方法通過對(duì)單個(gè)組分純物質(zhì)溶解度的測定，以及多組分混合后溶飽和溫度的測定來研究共晶篩選，并結(jié)合 API 與潛在共形成物的二元固液相圖，更好地理解固態(tài)二元化物的行為，獲得最適宜共晶形成的溶液體系。
共晶的溶解度可由形成該共晶的單組份的濃度來表示[8]。在適當(dāng)?shù)娜軇w系中，如果可以形成共晶，則共晶相比于混合體系中的單組份更加穩(wěn)定，其溶解度會(huì)小于其組成單組分的溶解度。如下方 (圖 2) 所示，對(duì)于共晶篩選，由于受共晶相溶解度的影響，組分為 (xA*(T1),xB*(T1)) 的溶液的飽和溫度 T2 大于 T1。(實(shí)驗(yàn)中所需要測定的飽和溫度可通過 Technobis 平行結(jié)晶儀快速獲得。)
圖 2
Technobis Crystal16 平行結(jié)晶儀
J. H. ter Horst 文中 [a] 研究了 API CBZ (carbamazepine) 和 CA (cinnamic acid) 在乙醇體系中與一些共形成物 (co-former) isonicotinamide (INA)、picolinamide (PA)、3-nitrobenzamide (NBA) 和 2-ethoxy benzamide (EBA) 形成共晶的篩選實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了多種新共晶，驗(yàn)證了飽和溫度測定法篩選共晶的可行性。
J. H. ter Horst 共晶篩選法的實(shí)驗(yàn)實(shí)施過程 (如圖 3) 所示。該方法通過 Technobis 平行結(jié)晶儀，簡單快速獲得 API 和各 Co-former 的溶解度 (Solubility) 數(shù)據(jù)，以及 API 和 Co-former 混合溶液的飽和溫度 (見表 1);利用對(duì)比混合后溶液飽和溫度的變化來判斷體系存在共晶的可能性 (見圖 4、圖 5);以 XRPD 表征晶體結(jié)構(gòu) (見圖 6);然后再通過大量溶解度曲線測定輔助繪制相圖 (Phase Diagram)(見圖 7)，從而篩選最佳共晶實(shí)驗(yàn)條件，獲得單晶。
圖 3. 共晶篩選法的實(shí)驗(yàn)過程.[7]
表 1. 測量混合溶液的飽和溫度
圖 4 及 5. 發(fā)現(xiàn)具有 isonicotinamide (INA) 的 carbamazepine (CBZ)、nicotinamide (NA)、 picolinamide (PA)、benzamide (BA)、3-nitrobenzamide (NBA) 和 2-ethoxy benzamide (EBA) 的新共晶
圖 5
圖 6. 針對(duì) CBZ-INA、CBZ-NA、CBZ-BA、CBZ-NBA、CBZ-PA、CA-NBA、CA-INA[7] 進(jìn)行 XRPD 的表征晶體結(jié)構(gòu)
圖 7
綜上所述，J. H. ter Horst 這一高效、系統(tǒng)的共晶篩選方法得以實(shí)施的重點(diǎn)在于大量溶解度數(shù)據(jù)和飽和溫度數(shù)據(jù)的快速測定，并有效提高藥研速度。文中采用的 Crystal16 平行結(jié)晶儀來自荷蘭 Technobis 公司，力揚(yáng)企業(yè)作為 Technobis 在中國的總代理，為國內(nèi)藥物結(jié)晶研究提供專業(yè)服務(wù)。
參考文獻(xiàn)
[1] V. Dupray and K. Sztwiertnia, “Recrystallization of Enantiomers from Conglomerates," Recrystallization, pp. 404–424, 2012.
[2] R. A. Chiarella, R. J. Davey, and M. L. Peterson, “Making co-crystals - The utility of ternary phase diagrams," Cryst. Growth Des., vol. 7, no. 7, pp. 1223–1226, 2007.
[3] E. Elacqua, “Supramolecular chemistry of molecular concepts: tautomers, chirality, protecting groups, trisubstituted olefins, cyclophanes, and their impact on the organic solid state," 2012.
[4] R. Thakuria, A. Delori, W. Jones, M. P. Lipert, L. Roy, and N. Rodríguez-Hornedo, “Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs," International Journal of Pharmaceutics. 2013.
[5] G. G. Z. Zhang, R. F. Henry, T. B. Borchardt, and X. Lou, “Efficient co-crystal screening using solution-mediated phase transformation," J. Pharm. Sci., vol. 96, no. 5, pp. 990–995, 2007.
[6] Etter, M.; Reutzel, S. M.; Choo, C. G. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4411–4412.
[7] J. H. ter Horst, M. A. Deij, and P. W. Cains Discovering New Co-Crystals, Cryst. Growth Des., 2009, 9 (3), pp 1531–1537.
[8] Nehm, S. J.; Rodriguez-Spong, B.; Rodriguez-Hornedo, N. Cryst.Growth Des. 2006, 6 (2), 592–600.
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