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2022-8-25 閱讀(1251)
Background
白細(xì)胞介素-10（IL-10）也稱為人細(xì)胞因子合成抑制因子（CSIF），是一種抗炎癥的細(xì)胞因子。作為一種免疫抑制細(xì)胞因子，IL-10可由多種類型細(xì)胞產(chǎn)生，包括巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞等。IL-10在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中具有多效作用，一方面，IL-10能夠抑制由巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等產(chǎn)生的炎癥因子如IFN-γ、IL-2、IL-3、TNFα和GM-CSF的合成，同時它也可以抑制抗原呈遞細(xì)胞的抗原呈遞能力；另一方面，它也刺激某些T細(xì)胞和肥大細(xì)胞，并刺激B細(xì)胞成熟和抗體產(chǎn)生。IL-10的受體是由兩個配體結(jié)合亞基IL-10R1和兩個輔助信號亞基IL-10R2組成的四聚體，當(dāng)IL-10與IL-10R1結(jié)合就會激活由IL-10R1和R2組成的IL-10受體，導(dǎo)致其下游JAK1和TYK2的磷酸化，進(jìn)而參與JAK-STAT信號通路的調(diào)節(jié)。
IL-10介紹
IL-10可能與多種疾病相關(guān)，其過度表達(dá)可能與系統(tǒng)性紅斑狼瘡，結(jié)核病等密切相關(guān)，而缺乏IL-10則可能會與炎癥性腸病、銀屑病、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生有關(guān)。而在腫瘤發(fā)生過程中，IL-10的作用則存在一定爭議，在某些癌種如非小細(xì)胞肺癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、宮頸癌和口腔癌中IL-10的表達(dá)水平與腫瘤發(fā)生正相關(guān)，而在結(jié)腸癌，前列腺癌患者中，其表達(dá)則低于對照人群。一方面，由于IL-10作為一種免疫抑制細(xì)胞因子被廣泛接受，所以IL-10被認(rèn)為通過降低腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應(yīng)來促進(jìn)腫瘤免疫逃逸；另一方面，Ouyang W等人認(rèn)為IL-10至少存在三種主要的抗腫瘤機(jī)制：1. 促進(jìn)CD8T+細(xì)胞的增殖和活化，從而增強(qiáng)了抗腫瘤能力；2. IL-10抑制骨髓細(xì)胞的抗原呈遞，并抑制IFN-g誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生，尤其是抑制IL-12表達(dá)可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫；3. 某些促炎細(xì)胞因子，如IL-6以及IL-23可促進(jìn)腫瘤在慢性炎癥下生長，而IL-10對這些細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制作用在某些癌癥中可能是有益的。
藥物研發(fā)現(xiàn)狀
也許正是因為IL-10生物功能及參與各種疾病機(jī)制的復(fù)雜性，多年來針對IL-10及其信號通路的藥物開發(fā)之路并不順利，如2018年禮來斥資重金收購Armo Biosciences時，在其管線中看好的AM00100(Pegilodecakin)針對胰腺癌及非小細(xì)胞癌開展的臨床實驗相繼折戟，此外，默克的MK-1966、Y-Biologics的YBL010、Cytonus Therapeutics的CA-IL10、Ambrx的PEG-Cytokines和Biotest AG的BT-063等一眾藥物也均已終止開發(fā)，不了了之。
盡管遭遇重重挫折，但人們并沒有放棄對該靶點藥物的研發(fā)，終于在今年早些時候獲得了一定突破，Applied Molecular Transport（AMT）先是在今年五月份宣布其口服IL-10細(xì)胞因子藥物AMT-101在單藥治療慢性結(jié)腸袋炎（一種難治性炎癥性腸?。┗颊叩?期臨床試驗取得了積極的頂線結(jié)果，并被建議將其推進(jìn)至3期臨床研究階段；此后，又在7月6日公布了AMT-101在中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎患者中的2期MARKET試驗的頂線結(jié)果：雖然接受AMT-101和阿達(dá)木單抗聯(lián)合治療的患者與接受安慰劑加阿達(dá)木單抗的患者，臨床緩解率差異不大（33.3% vs 31.8%)，但對< 5 年病程較短的患者的結(jié)果分析顯示其臨床緩解率較單獨接受阿達(dá)木單抗的患者占優(yōu)（43.8%vs15.4%）, 提示聯(lián)合治療在病程早期可能是有益的，并且在安全性上，AMT-101安全且耐受性良好。我們也期待接下來進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)，希望給患者帶來新的選擇和希望。下表為一些過往以及目前在研藥物的統(tǒng)計：
科佰生物
針對這一讓人又愛又恨的靶點，科佰生物開發(fā)了相關(guān)細(xì)胞篩選模型，可用于對該靶點相關(guān)藥物功能性的篩選及測活，產(chǎn)品信息及相關(guān)數(shù)據(jù)如下。
IL10 Effector Reporter Cell CBP74158
Figure 1. Dose Response of Recombinant IL-10 in IL-10 Effector Reporter Cells(C1).
Figure 2. Inhibition of hIL-10 Induced Reporter Activity By IL-10R Blocking Ab in IL 10 Effector Reporter Cells(Clone 1).
