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偏頭痛治療靶點(diǎn)——CGRP與藥篩細(xì)胞模型

2024-2-4 閱讀(935)

Background

 

 

降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptid,CGRP)是一個(gè)含有37個(gè)氨基酸殘基的感覺(jué)神經(jīng)源性多肽,分為α-CGRP和β-CGRP兩個(gè)亞型,廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(主要是三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)、丘腦和小腦)。CGRP是一種強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑,它主要由感覺(jué)神經(jīng)(如三叉神經(jīng))釋放。CGRP釋放后與腦血管平滑肌細(xì)胞表面的CGRP受體結(jié)合,引起腦血管擴(kuò)張。CGRP受體的結(jié)構(gòu)主要包括:降鈣素受體樣受體(CALCRL)、活性修飾蛋白受體(RAMP)及結(jié)構(gòu)蛋白受體(RCP)。CGRP受體復(fù)合物是一種G蛋白偶聯(lián)受體,通過(guò)激活蛋白激酶A系統(tǒng),參與疼痛信息的病理調(diào)控過(guò)程。

 

2.2圖片1.png

 

 

 
 

偏頭痛是一種常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛疾病,臨床以發(fā)作性中重度、搏動(dòng)樣頭痛為主要表現(xiàn),常伴有各種自主神經(jīng)癥狀。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制仍未得到闡明,偏頭痛的治療也面臨著諸多挑戰(zhàn)。近幾年CGRP受體拮抗劑及CGRP靶向抗體藥物是基于偏頭痛病理機(jī)制而進(jìn)行的治療嘗試,有望成為偏頭痛治療靶點(diǎn)。研究表明,在偏頭痛發(fā)作期間,CGRP的釋放水平明顯升高,且與頭痛程度正相關(guān),抑制CGRP及其受體的活性可以緩解頭痛和預(yù)防偏頭痛發(fā)作?;诖耍藗冮_(kāi)始對(duì)CGRP進(jìn)行靶向研究,主要分為小分子CGRP受體拮抗劑(Gepants)和CGRP阻斷抗體兩種方向。這些藥物通過(guò)與CGRP或CALCRL特異性結(jié)合,阻斷內(nèi)源性CGRP與CALCRL的反應(yīng),從而減少腦血管擴(kuò)張,緩解頭痛。

 

2.2圖片2.png


CGRP與偏頭痛病因相關(guān)的作用機(jī)制主要包括以下幾點(diǎn):①松弛血管平滑?。ㄒ鹧軘U(kuò)張);②激活肥大細(xì)胞脫顆粒,促進(jìn)炎癥因子和炎癥介質(zhì)的釋放;③活化衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞;④敏化傷害感受器對(duì)機(jī)械刺激的反應(yīng);⑤調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng);⑥參與畏光。

 
 

 

CGRP靶點(diǎn)藥物研發(fā)現(xiàn)狀

 

 
 

 

2018年以來(lái),已有多款靶向降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)或其受體的藥物獲批,用于偏頭痛的治療或預(yù)防,這標(biāo)志著偏頭痛治療新時(shí)代的到來(lái)。與傳統(tǒng)療法相比,CGRP相關(guān)療法具有顯著的改進(jìn),它們特異性地作用于三叉神經(jīng)疼痛系統(tǒng),且很少或沒(méi)有不良反應(yīng)。Ubrogepant等CGRP受體拮抗劑可以有效緩解偏頭痛的急性發(fā)作,而Eptinezumab、Fremanezumab和Erenumab等靶向CGRP或CALCRL的單克隆抗體可以有效預(yù)防偏頭痛發(fā)作。目前,全球已批準(zhǔn)8款CGRP/CGRPR類偏頭痛藥物上市,國(guó)內(nèi)僅君實(shí)生物和博安生物有所布局。其中君實(shí)生物的CGRP單抗JS010于2022年12月30日申報(bào)臨床。隨著患者需求不斷提高及創(chuàng)新藥物相繼面世的推動(dòng)下,預(yù)計(jì)2024年偏頭痛領(lǐng)域市場(chǎng)規(guī)??沙?10億美元,未來(lái)CGRP類藥物市場(chǎng)空間潛力巨大。

 

2.2圖片3.png

 

 

 

 

CGRP靶點(diǎn)藥物細(xì)胞篩選模型

針對(duì)CGRP靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)研究的需求,科佰生物開(kāi)發(fā)了CALCRL/RAMP1/CRE-Luc/HEK293藥篩細(xì)胞模型,部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下:

 

CALCRL/RAMP1/CRE-Luc/HEK293 CBP71361

2.2圖片4.png

Figure 3. Dose Response of Agonists in Human CALCRL/RAMP1 CRE Luc Reporter HEK293 Cells (C1).

 

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Figure 4. Inhibtion of αCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

 

2.2圖片6.png

Figure 5. Inhibition of βCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

 



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