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摘要：制藥公司需要的每種藥物成分化學(xué)品中*的信息之一是分析證書。事實上，每種不同的材料都需要它，因為化學(xué)品中不同批次之間的差異很大。本文簡要介紹了分析證書包含的內(nèi)容，如何在配制中使用它，并提供了幾個例子來說明配制中不用分析證書的錯誤。

在Eagle Analytical測試化合物時，我們發(fā)現(xiàn)超出指標(biāo)（OOS）制劑的重要原因之一是藥物學(xué)家在配制時不參考分析證書（CofA）里的內(nèi)容。雖然我們經(jīng)常在無菌制劑中看到這一點(diǎn)，但它也對非無菌制劑的超出指標(biāo)（OOS）有貢獻(xiàn)。因此，我們在與藥物復(fù)方新課程中經(jīng)常提的個建議是藥房收到每種化學(xué)品時需要要一份CofA證書。一些藥物復(fù)方軟件實際上允許用戶將來自CofA的信息添加到軟件數(shù)據(jù)庫中，后面會解釋的校正計算在配制工作表中就可以自動進(jìn)行。

什么是分析證書？

簡單的證書表中，CofA是產(chǎn)品銷售商和購買者之間的書面協(xié)議，列出并確認(rèn)產(chǎn)品中所選成分的含量。消費(fèi)者每次在超時購買一罐湯互毆一個面包時都會與CofA打交道。下次在超時購買商品時，查看標(biāo)簽，在清晰的印刷品中可以看淡到剛剛購買的商品的成分列表。在這種例子中，政府已經(jīng)明確哪些成分是重要的，以便列出并向購買者確認(rèn)信息，例如：卡路里、脂肪、糖和碳水化合物含量。作為購買者，可以在兩種替代產(chǎn)品之間使用CofA來做決定（如，選擇低脂肪的產(chǎn)品）。

制藥行業(yè)的分析證書

同樣，原料藥（API）的CofA是化學(xué)品銷售商和購買者之間的協(xié)議，保證某些關(guān)鍵領(lǐng)域的化學(xué)品含量。雖然API化學(xué)品的CofA通常比普通貨物更加詳細(xì)和具體，但其功能基本相同，讓購買者確切知道他們購買了什么。因此，如果CofA是買方和賣方之間的協(xié)議，誰設(shè)定了化學(xué)品需要滿足的指標(biāo)？如果您作為購買者采購了大量化學(xué)品，您可以與制造商協(xié)商以獲得想要的準(zhǔn)確的指標(biāo)。指標(biāo)*可以根據(jù)您的要求定制，只受API的物理和基本化學(xué)性質(zhì)限制，當(dāng)然，還有愿意支付的價格。然而，藥物學(xué)家即使是配制大體積的藥物學(xué)家，通常也不會使用足夠的任何化學(xué)品來能夠獨(dú)立地設(shè)定指標(biāo)。這就是美國藥典（USP）的用武之處。USP與制藥行業(yè)、美國食品藥品管理局（FDA）以及使用該化學(xué)品的藥物制造商合作，提出了一套用于制藥行業(yè)的化學(xué)品規(guī)范。在與各方進(jìn)行廣泛的審查咨詢后，這些規(guī)范以及用于衡量或測試這些屬性的方法將在USP專著中公布。然后專著提供了制造商可以用作CofA基礎(chǔ)的規(guī)范列表。如果化學(xué)品符合其他要求，也符合專著中規(guī)定的規(guī)格，可以標(biāo)注USP標(biāo)識。

另外，了解一種特定活性成分的規(guī)格是如何確定的、發(fā)布和作為CofA基礎(chǔ)的，對于復(fù)方藥劑師來說可能非常重要。

如果活性物質(zhì)以一種不可遇見的方式使用，如在新劑型中，對該用途至關(guān)重要的規(guī)范可能不在標(biāo)準(zhǔn)USP派生的CofA中涵蓋。在這種情況下，對于買方來說，在標(biāo)準(zhǔn)測試之外，要求供應(yīng)商提供額外的測試，以確?；钚晕镔|(zhì)適用于其特定用途，這一點(diǎn)可能很重要。

因此，如果購買的化學(xué)品是美國藥典（USP）的化學(xué)藥品，并且之前已經(jīng)確定了規(guī)格屬性，那么為什么還要考慮使用CofA呢？這里有兩個基本原因：

1. 雖然說明了規(guī)格，但可接受的限度通常是相當(dāng)廣泛的，特別是化學(xué)物質(zhì)的含水量（如下所述）。該化學(xué)品可能滿足CofA的要求，但如果不考慮實際的規(guī)格指標(biāo)，仍然會導(dǎo)致終藥物制備超出規(guī)格（OOS）。

2. 每種化學(xué)品的CofA和批號是對應(yīng)的。同一種基本化學(xué)品的兩種不同批次有時具有明顯不同的實際規(guī)格，盡管它們都屬于USP的總體標(biāo)準(zhǔn)。

大多數(shù)原料藥化學(xué)品供應(yīng)商將為每批供應(yīng)的化學(xué)品提供CofA。一個好的標(biāo)準(zhǔn)操作程序是要求每批貨都提供CofA。與此同時，要求藥典提供每種化學(xué)品的材料安全數(shù)據(jù)表（MSDS）也是一個好主意。建議在藥廠備有MSDS的紙質(zhì)版本，以便在電腦無法運(yùn)行的緊急情況下使用。

分析證書上四個關(guān)鍵的指標(biāo)

在大多數(shù)CofA文檔中，數(shù)據(jù)以三列格式顯示。列是指標(biāo)名稱，第二列是化學(xué)品指標(biāo)的限值，第三列是與CofA相關(guān)的特定批次的化學(xué)品測試結(jié)果。雖然CofA包含大量的信息和規(guī)范，但是有四個特定的領(lǐng)域需要經(jīng)常參考。

1. 化學(xué)品名稱及其化學(xué)文摘服務(wù)（CAS）編號：每種化學(xué)品都有一個唯二的CAS編號，該編號專門標(biāo)識其化學(xué)公式，但聚合物除外。有時人們在名字、縮寫、堿或鹽的形式上粗心大意率，或者只是弄錯了名稱，這就是CAS編號如此重要的原因。如果你知道CAS號碼，你就知道化學(xué)物質(zhì)。CAS編號和化學(xué)品名稱是一一對應(yīng)的。如果您對化學(xué)品的名稱有疑問，可以在一些參考文獻(xiàn)或Web上查找CAS編號，以確保CofA命名準(zhǔn)確。

這在化學(xué)品鹽的形式可能與堿混淆，或在配方中與水合物混淆，這種情況尤為重要。例如臺芬尼（*）與檸檬酸太芬尼（990-73-8）顯著不同；硫酸鎂（7487-88-9），三水合硫酸鎂（15320-30-6）和硫酸鎂七水化合物（10034-99-8）都不同。

2. 化學(xué)品的描述：化學(xué)品的描述是對化學(xué)品的外觀，以及它是否具有特征氣味，是否具有任何*的可識別觀察特征的解釋。人類對視覺、嗅覺和觀察非常敏銳，能夠確定事物的外觀和氣味的變化和異常。如果打開一小瓶化學(xué)物質(zhì)，它是黑色的精細(xì)白色粉末，但是CofA只是說它是一種精細(xì)的白色粉末，你立即知道這應(yīng)該是可疑化學(xué)品。類似的方式對于應(yīng)該具有微弱柑橘氣味的東西能立即提示你，該化學(xué)品可能需要放在一邊不使用。

3. 化學(xué)物質(zhì)分析：化學(xué)物質(zhì)分析是測量材料中純API的量，或者在某些情況下，與抗生素一樣，即單位重量的生物活性。這也可以用活性單位表示，如透明質(zhì)酸酶（723 IU/mg），該化學(xué)物質(zhì)已與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，并了組織的分析。需要了解的一件事是，在大多數(shù)化學(xué)試劑中，這種測定是在干燥或無水的基礎(chǔ)上進(jìn)行的（即材料除水后）。因此，如果原料藥的含量為98.0%，含水率（見下文）為7.0%，那么純原料藥的含量僅為910 mg/g。該分析可能令人困惑的另一個地方是（不常見的）引用另一種形式命名API的情況。以硫酸阿米卡星原料藥為例，測定硫酸阿米卡星中阿米卡星堿的含量。不幸的是，在許多CofA中，這種細(xì)微的區(qū)別常常被遺漏在對該分析的描述中。因此，我們知道的唯二方法是查閱USP中API專論。

4. 第四個需要注意的地方是特定化學(xué)品中的水分含量：這在大多數(shù)情況下稱為水，其中水是水合水（化學(xué)結(jié)合到分子上）或干燥失重（LOD），這些水吸附到材料上。例如，水分含量或LOD是6.3%，意味著當(dāng)你稱量100mg的材料（水是6.3 mg）。此外，請記住，高LOD意味著化學(xué)品具有吸水傾向，LOD百分比是分析時存在的水，通常在生產(chǎn)后不會存在太長時間。在高濕度的地理位置，不正確儲存化學(xué)物質(zhì)，如果處理不小心，可能會繼續(xù)吸收水分，導(dǎo)致API顯著不足。

從信息的角度來看，CofA上的其他項目可能也很重要，比如化學(xué)品的制造日期、有效期和分子量。也有可能是CofA沒有涵蓋的信息對特定使用的化學(xué)品或原料藥也很重要。例如，接受EDTA二鈉螯合治療的患者排出大量的鋁，這可以追溯到EDTA二鈉。這是一種USP化學(xué)物質(zhì)，但在專著中有重金屬的指標(biāo)，卻沒有鋁的指標(biāo)。然而，一旦知道這一點(diǎn)，供應(yīng)商開始測試EDTA二鈉鋁，以確保它適合這個應(yīng)用。因此，盡管CofA很重要，但是仍然有必要仔細(xì)研究特定的應(yīng)用，并根據(jù)那些對*應(yīng)用至關(guān)重要的指標(biāo)對CofA進(jìn)行評估。

如何校正化合物中的堿/鹽、分析和水？

現(xiàn)在，藥物學(xué)家已經(jīng)知道了確切的API、化驗方法以及水的量（水或LOD），我們討論以下在配制制劑時如何使用這些信息。

1. 堿/鹽校正

在考慮堿/鹽校正時，首先要確定處方的要求。不幸的是，許多處方醫(yī)生并不*理解API的確切名稱和非正式名稱之間的細(xì)微差別，有時甚至沒有那么細(xì)微的差別。一個很好的例子是經(jīng)常用的鹽酸利多卡因（HCl），被稱為利多卡因。使用相同數(shù)量的這些原料藥之別的兩種制劑之間濃度差值23%。其他原料藥可能會有更顯著的結(jié)果，比如芬尼太和檸檬酸芬尼太，他們在相同的摩爾濃度下相差57%。更令人困惑的是，當(dāng)制劑的名稱和原料藥的鹽形態(tài)不符時。例如，白介素鈣注射液要求的效價僅基于白介素，而原料藥分析是基于白介素鈣。然而，面對這種情況，制藥公司應(yīng)該做什么呢？首先你要咨詢醫(yī)生想要什么，一個好的主意是，首先檢查看看USP是否有專著，并準(zhǔn)備好這些信息咨詢處方醫(yī)生。如果仍有疑問，務(wù)必正確標(biāo)記制劑。例如，如果用1%的鹽酸鹽制成利多卡因，請不要將制劑稱為1%，要稱為1%鹽酸利多卡因。

既然藥物學(xué)家知道如何配制這種制劑（鹽或堿），他該如何正確配制所含化學(xué)物質(zhì)的重量呢？為此，藥物學(xué)家需要獲得該化學(xué)物質(zhì)的堿和鹽的分子量。這兩個分子量的比值提供可用的校正因子。

芬尼太（MW 336.47）與檸檬酸芬大尼（MW 528.59）的分子量之比表明：1.5710 mg的檸檬酸芬大尼才能得到1.000 mg的芬大尼。因此，如果處方需要50 mcg/ml的芬大尼，則需要配制檸檬酸芬大尼78.55 mcg/ml。同樣，如果需要1%的利多卡因（MW 234.34）,則需要1.23%鹽酸利多卡因（MW 288.81）。

2. 分析校正

如果以百分比表示，例如98.3%，則可計算出原料藥含量的校正量。這意味著原料藥每克化學(xué)物質(zhì)只有0.983克原料藥。許多抗生素CofA文件直接給出了這個數(shù)字，例如983 mg/g （0.983 g/g）。將配制中所需的重量除以這個比例，就可以得到準(zhǔn)確配制所需要的化學(xué)物質(zhì)的重量。如果是分析單位，可能需要直接計算必要的化學(xué)物質(zhì)的重量，如透明質(zhì)酸酶。例如，如果用150 U/mL的100 mL來配制，化驗結(jié)果是725 U/mg，那么需要20.69 mg的化學(xué)物質(zhì)。

3. 水的校正

水（或LOD）通常表示為CofA上的百分比含量，例如9.6%的水。這意味著按比例每100 mg的化學(xué)物質(zhì)實際上有9.6 mg的水。另一種看待這個問題的方法是，樣品中的API實際上是[(100-water%)/100]g/g化學(xué)物質(zhì)。因此，以類似的方法，需要的純原料藥的重量除以這個比值，以確定該制劑所需的化學(xué)物質(zhì)的實際重量。

更讓人困惑的是，有些制劑不需要對化學(xué)物質(zhì)的鹽分或含水量進(jìn)行校正。引人注目的是硫酸嗎啡注射液，它是由硫酸嗎啡五水化合物制成的，注射液的效價是基于硫酸嗎啡五水合物。再次，如果有疑問，請向USP咨詢相關(guān)專著。

所有放在一起

由于所有這些校正很可能需要為相同的準(zhǔn)備工作進(jìn)行，并且由于乘法是累積的，所以這些校正可以以任何順序或一步進(jìn)行。

例子

100毫升 10毫克/毫升的白介素鈣注射液，加入白介素鈣原料藥，需要多少化學(xué)物質(zhì)？CofA列出的分析值為96.5%，含水率為12.2%。

在白介素鈣注射液專著中，其效價由白介素堿決定，因此需要進(jìn)行堿/鹽校正。白介素鈣的分子量是511.50，白介素的分子量為471.42，所以每毫克白介素需要1.0850 mg的化學(xué)物質(zhì)。

干法測定的原料藥含量為96.5%或0.965 g/g。LOD為12.2%，這意味著每克化學(xué)品中只有0.878 g原料藥。

需要：

100 mL × 10 mg/mL = 1000 mg 亞葉酸 = 1000 mg 亞葉酸 × 鹽/堿校正/分析校正/水校正 = 1000 mg × 1.0850 ×(1/0.965) × (1/0.878) = 1280 mg化學(xué)物質(zhì)

因此，需要準(zhǔn)備1280 mg化學(xué)物質(zhì)。

結(jié)論

如上所述，在混合中，使用API的CofA是非常重要的。困難在于這些指標(biāo)具有很多例外，因此給出一個簡單的解釋并為其使用開發(fā)一個包含這些指標(biāo)的過程是一項艱巨的任務(wù)。這可能會讓人困惑，但為了OOS準(zhǔn)備的風(fēng)險降到低，制藥公司可以做些什么呢？

以下是幾點(diǎn)建議：

藥物學(xué)家應(yīng)該確保知道處方醫(yī)生在準(zhǔn)備過程中想要什么。如果處方醫(yī)生了與基礎(chǔ)化學(xué)品和鹽有關(guān)的濃度，那么藥物學(xué)家將需要說明制劑中的鹽含量。

原料藥準(zhǔn)備一定要咨詢CofA。由于復(fù)方制劑的效價誤差范圍通常為±10%，因此，如果檢測結(jié)果接近100%且含水量較小，則可以忽略校正。

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